基于配体结构的药物分子设计.ppt

基于配体构造的药物分子设计;Computer-AidedDrugDesign;基于配体的药物设计;基于配体的药物设计分类;第一节定量构效关系(QSAR);定量构效关系;一、二维定量构效关系

Hansch措施认为药物通过构造改导致为其衍生物时，其生物活性的变化重要与构造变化后引起的疏水性、电子效应以及空间效应的变化有关。当每一原因对生物活性具有独立的，加和性的奉献时，可通过记录学措施导出这些理化参数与生物活性的关系式，即Hansch方程。

Log1/C=K1(logP)2+K2logP+K3?+K4Es+K5

对于系列化合物，假如只变化基本骨架的取代基时，可以用p替代logP得下式：

Log1/C=K1(?)2+K2logP+K3?+K4Es+K5;Free–WilsonModel

(structure-propertyrelationship);II.3D-QSAR

1．MolecularShapeAnalysis，MSA:首先要确定药物分子体系的活性构象，并将其作为分子体系的参照构象。然后将药物分子对应构象与参照构象进行合理重叠，进而求算它们的分子形状参数

2．DistanceGeometry,DG:

1）定义药物分子中也许的作用位点;

2）计算配体分子的距离矩阵；

3）定义靶点结合位点的分布；

4）通过配体分子结合位点以及靶点分子活性位点的距离矩阵来确定最佳结合模式以及靶点活性位点的空间分布。;3.ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA

（1）确定化合物的活性构象：

（2)按照一定规则将药物分子构象进行叠合

（3）将重叠好的分子放置在一种足够大的三维网格

（4）偏最小二乘法分析

（5）用三维等势线系数图（contourmaps）显示QSAR方程;;甾体化合物叠加图;;4.Comparativemolecularsimilarityindicesanalysis,CoMSIA

CoMSIA作为更新的一种措施，定义了五种分子场进行定量构效关系研究，包括：立体场、静电场、疏水场、氢键场（包括氢键受体和氢键给体）；并且在分子场能量函数上的计算也有效克服了老式CoMFA措施的缺陷。许多学者应用CoMFA和CoMSIA对同一系列化合物进行3D-QSAR研究，均发现CoMSIA计算受网格设置和分子空间的影响较小，更易于操作且记录预测能力更强。;第二节药效团模型及其应用;药效团和定量构效关系的比较;1、药效团元素;药效团元素;;;;2.几何约束;3.三维药效团的构建措施

（1)活性类似物法

Marsholl等提出的??性类似物措施（activeanalogueapproach，AAA）是最早出现的药效团识别措施。AAA措施是根据具有构造多样性的活性化合物和非活性化合物的构效关系，寻找对活性起重要作用的基团、活性构象以及三维药效团模型。目前该措施已经实现商业化，SYBYL软件中的Receptor模块就是基于活性类似物措施的原理设计的药效团识别程序。

①选择多种和某种靶点能产生相似作用模式的配体分子②对所有的分子进行构象分析以及分子叠合得到药效元素的空间约束③从叠合构象计算得到排斥受体体积和包括受体体积;（2）DISCO（距离比较法，distancecomparison

1）选择一组作用靶点相似的活性化合物（2）在每个分子上定义分子特性基团(molecularfeatures)（3）选择构象数少的分子作为参照分子（4）根据打分状况及观测构象的实际叠合状况进行模型的评价，确定合理的药效团模型。;（3）GASP（geneticalgorithmsimilarityprogram）

GASP是基于遗传算法的药效团识别措施，由GarethJones提出，现已作为SYBYL的一种模块实现商业化。GASP共定义氢键受体、氢键给体和芳香中心三种药效团元素。进行分子叠合时，一般先选定一种刚性分子作模板，其他分子叠合在这个模板分子上。运用遗传算法再进行药物分子之间的柔性叠合和药效团识别。分子叠合和药效团的优劣重要通过范德华能量得分、公共体积得分和相似性得分的三种得分函数来评估。该措施得到的药效团模型可作为SYBYL中Unity的提问构造进行数据库搜索。;（4）APEX-3D

该软件最早由Biosym企业推出的自动识别药效团的专家系统，重要是基于ValeryGolender提出的逻辑构造分析措施。该措施首先对活性分子和非活性分子进行构象处理，然后采用多种措施通过计算分子构造参数（如电性、疏水性质和体积性质等），接着进行构象叠合和药效团搜