ADC药物精准靶向治疗，抗体、连接子、毒素优化空间大.docx

1、抗体偶联药物（ADC）“魔法子弹”，精准靶向治疗

抗体偶联药物（antibody-drugconjugates,ADC）是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。抗体偶联药物由抗体、具有一定细胞毒性的药物和连接子三部分组成，是一种利用抗体对特定抗原的精准识别，将药物递送到目标细胞的靶向疗法。

抗体和在肿瘤细胞相关抗原结合之后，形成ADC-抗原复合物，进一步被肿瘤细胞内化，在内体、溶酶体中连接子断裂或抗体被消化，释放细胞毒性药物，通过损伤DNA或者抑制微管蛋白的合成促使细胞死亡，产生旁观者效应损伤邻近的肿瘤细胞。

与传统的细胞毒性药物相比，ADC具有靶向性强、毒副作用小等优势，精准的将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而实现肿瘤特异性杀伤效果，减少对正常细胞的毒性损伤，在临床上展现较好的治疗潜力。

2、选择什么抗体：组织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内化等

目前获批ADC药物针对的靶抗原主要是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin5和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展至肿瘤微环境的靶标。

3、选择什么连接子：从“可裂解”-“不可裂解”-“更好裂解”

第一代ADC药物采用可裂解连接子，稳定性较差且毒性药物易脱落。第一代ADC药物以Mylotarg为代表使用的是酸敏感腙键和GSH敏感二硫键的可裂解连接子，Mylotarg是2000年首款在美获批上市的ADC药物，由于连接子不够稳定，毒性药物较易脱落，加之当时ADC制备技术存在局限，抗体偶联率（Drug-to-AntibodyRatio，DAR）低等因素导致疗效不足，该药物于2010年撤市，改进给药策略后该药于2017年重获市场认可。

第二代ADC药物改进连接子设计策略，以不可裂解连接子及可切割连接子为主。第二代不可裂解连接子以2013年获批的恩美曲妥珠单抗为代表，连接子为N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸酯（SMCC），不可裂解的连接子在血液循环和肿瘤细胞内都不会发挥断裂，通常不能发挥旁观者效应且具有较长的半衰期。

第三代ADC药物多采用肽连接子，且采用定点偶联技术提高药物抗体比（DAR）的均一性。在第三代ADC药物中肽连接子的应用遍地开花，肽类的连接子可在细胞内溶酶体的酶催化下迅速裂解，肽类连接子相当于一个加固型的“活结”，不会轻易断裂，而是到达预定终点肿瘤组织，进入肿瘤细胞内方发生断裂释放药物。

如2019年获批上市的Padecev采用的是缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），2020年获批上市的Trodelvy采用的是丙氨酸-丙氨酸二肽连接子（Ala-Ala），上述这类二肽连接子通常与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABA）和马来酰亚胺（MC）间隔子结合使用，以获得更好的组织蛋白酶结合能力和更好的血浆稳定性；2019年Enhertu获批上市，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（MCGGFG-AM）四肽连接子首次得到应用，研究表明Enhertu具有优异的血液循环稳定性且血液清除率低。

除了倾向选择肽连接子上，第三代ADC在偶联策略上采用定点偶联技术，获批的Enhertu、Padcev、Trodelvy均是采用定点偶联技术获得。

4、选择什么毒素：高效、低毒、稳定、克服耐药性等

选择何种Payload对于决定ADC药物疗效发挥着关键作用，理想的payload应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。常见的ADCpayload包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发的ADC药物一半以上。ADC药物已经历了三代革新，

第一代ADC药物payload以甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素等传统化疗药物为主，主要缺陷在于对癌细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性、在靶细胞内蓄积率低、疗效甚至不如母体载荷；

第二代ADC药物payload主要以微管蛋白抑制剂（DM1、DM4、MMAE、MMAF等）为主，其药效比传统化疗药物高出100-1000倍，单独用于杀灭肿瘤时毒副作用严重，然而这些高细胞毒性化合物是ADC的理想payload，通过破坏肿瘤细胞的骨架结构和干扰有丝分裂来杀死肿瘤细胞，对于分裂活跃的肿瘤细胞非常有效，然而对于静态癌细胞效果较差。

第三代ADC大多选择可以靶向整个细胞周期的DNA损伤剂（喜树碱类、SN38、Dxd等）作为payload，通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联来破坏DNA结构，从而杀死肿瘤细胞。

5、治疗实体瘤ADC产品详况（重点上市及在研项目）