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1.概述

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吉非替尼（ZD1839，易瑞沙）是一种强效、选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激

酶(TK)抑制剂。该受体以单体形式存在，当配体与EGFR的细胞外部分结合后即发生二聚化。

这一过程激活了内源性蛋白TK的活性，诱发酪氨酸蛋白残基的自体磷酸化。这启动了大量

胞内信号的传导路径，而这些路径与癌细胞的增殖和，以及其他促癌细胞生长的宿主

依赖性过程相关。吉非替尼选择性地抑制EGFR-TK，阻断癌细胞的促有丝作用，并阻

断促使癌细胞增殖、生长、转移和血管生成的生长信号。

目前，易瑞沙已在全球70多个国家和地区获准用于晚期NSCLC的治疗。截至，

估计有348500多名患者使用过吉非替尼，其中大部分患者接受吉非替尼治疗NSCLC，剂量

为250mg每日一次。

1.2临床研究

吉非替尼临床试验中的主要药代动力学发现（见第5.1节）包括：

·250m剂的绝对生物利用度大约为60%，故而分散后服用其疗效也不受影响。

食物对吉非替尼的量并无影响，但胃PH值升高（PH5.0）会使药物降低大约50％。

由于吉非替尼的血浆清除率较高，而且在组织中分布广泛，所以导致其在患者体内的半衰

期为大约为48小时。稳态浓度可在给药7-10天后达到，蓄积范围约为2-8倍。

多数药物（80％）经由粪便排出，经由尿液排出的量不足4％，而吉非替尼主要

通过代谢途径清除。循环中的主要代谢途径是O-去甲基化，这个过程受到CYP2D6

调节。在不表达CYP2D6活性的健康的血浆中未检出O-去甲基代谢物。

该代谢产物对吉非替尼的药理活性几乎没有影响。

吉非替尼在患者中的量不受因肝转移而导致的中重度肝功能损害的影响（研

药物与、体重或BMI，以及肌酐清除率无关。在西方（主要为白种人）

和患者中，吉非替尼的量并无明显差异。

给予CYP3A4抑制剂可见吉非替尼增加，反之给予CYP3A4诱导剂则可见

吉非替尼明显降低。吉非替尼对CYP2D6的底物几乎没有影响。一系列化疗

药物对吉非替尼的PK没有发生有临床意义的相互作用。

人群PK研究显示吉非替尼的清除符合双室线性模型，清除率为35.6L/小时，Vss

为3120L。吸收过程按零至一室动力学为序，PK最典型的特征为D：1.57小时，

ka0.506/小时。于吉非替尼并不会增加QTc延长的风险。Ki67的表达对吉

非替尼的浓度几乎没有影响。

吉非替尼作为单药治疗的临床试验中的主要安全性发现（见第5.2.1节）：

在多剂量I期临床研究中，吉非替尼每日一次给药的剂量范围为50-1000mg，每

周给药一次的剂量范围为1500至3500mg，每周给药两次的剂量范围为1500至

2000mg。

不影响疗效的情况下毒性最小的剂量。

在曾接受过治疗（III期研究0709【ISEL】）和初次接受化疗（II期研究0711

【INSTEP】），不适合（继续）接受化疗的晚期NSCLC患者中进行一项安慰剂

对照的单药治疗临床研究中发现，吉非替尼250mg每日一次单药治疗与在吉非

替尼单药治疗的I期和II期临床研究中已经确立的250mg每日一次的安全性一

致，而且表明与安慰剂相比，吉非替尼的药物耐受性良好。

吉非替尼的安全性得到了从4项在曾接受过含铂化疗，适合继续化疗的局部晚

期或转移性NSCLC患者中进行的临床研究中获得信息的进一步证实（2