药物化学结构与生物活性.ppt

（2）疏水键（疏水作用）药物非极性部分不溶于水。因此当药物的非极性基团与水形成界面，受体的非极性基团也与水形成界面。水在非极性基团外整齐排列。当两个基团相互靠拢时，将有序的水被排开，导致系统的能量释放，这种结合即为疏水作用。第30页，共82页，星期日，2025年，2月5日（3）离子键受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子－离子相互作用。离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久。第31页，共82页，星期日，2025年，2月5日受体和药物的离子基团受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。第32页，共82页，星期日，2025年，2月5日（4）氢键氢原子和电负性较强的原子(如O、N、F、Cl)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O、S、N)形成氢键。第33页，共82页，星期日，2025年，2月5日氢键作用药物与水形成氢键，水溶解度增加；药物分子间或分子内形成氢键，则水溶解度减少。蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。由于氢键的形成有严格的空间方向的要求，所以它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。第34页，共82页，星期日，2025年，2月5日（5）偶极键由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。第35页，共82页，星期日，2025年，2月5日偶极－偶极键和离子－偶极键当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离子－偶极键。当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（O、N、S等）相互作用时，由于两个原子的不同，形成偶极－偶极键。偶极－偶极键离子－偶极键第36页，共82页，星期日，2025年，2月5日（6）范德华力范德华力是指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用。只有原子间距离为4～６?时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。因此，在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。*第37页，共82页，星期日，2025年，2月5日2.药物结构中的各官能团对药效的影响碱性弱碱性酸性中性一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。环丙沙星第38页，共82页，星期日，2025年，2月5日（1）烃基的影响在药物分子中引入烃基，可以影响多种理化性质，如溶解度、分配系数、离解度等。引入一个亚甲基可使脂溶性增加，lgP值一般增加0.5。引入烃基可降低分子的离解度，特别是位阻大的叔丁基和异丙基，还可因位阻效应增加药物对代谢的稳定性。在药物设计中，为增加亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烃基是首选的方法，特别是中枢神经系统药物。第39页，共82页，星期日，2025年，2月5日（2）卤素引入卤素可增加分子的吸电子性诱导效应。在苯环上引入卤素，可增加脂溶性、代谢阻碍作用等。引入一个卤素可使脂溶性增加，P值一般增加4~20。第40页，共82页，星期日，2025年，2月5日R1R2N(CH3)2COCH3乙酰丙嗪N(CH3)2CF3三氟丙嗪1045013吩噻嗪类药物第41页，共82页，星期日，2025年，2月5日（3）羟基、巯基、磺酸基和羧基引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。第42页，共82页，星期日，2025年，2月5日羟基脂肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢键作用而起作用，酚基被醚化或酯化会使活性降低。第43页，共82页，星期日，2025年，2月5日巯基巯基和二巯基虽然广泛存在于天然产物中，分别作为具有高度还原反应性能和稳定多肽或蛋白质立体结构的功能，但作为药物分子中的取代基则较少应用。卡托普利分子中含有巯基，是为了易于与血管紧张素转化酶的辅因子锌离子发生配位结合，但也