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*************************************第七章：多组分反应1234多组分反应是现代有机合成的重要策略，通过在单一反应容器中结合多个反应物，一步形成结构复杂的分子骨架。相比传统的线性合成路线，多组分反应显著提高了合成效率，减少了操作步骤和废弃物产生，符合绿色化学理念。本章将详细讨论几种关键的多组分反应，包括Ugi反应、Passerini反应、Biginelli反应和Mannich反应，分析它们的反应机理、应用范围和最新发展，帮助学生掌握这一强大的合成工具。合成效率多组分反应在一步中结合三个或更多反应物，大幅提高合成效率和原子经济性，减少溶剂使用和纯化步骤，符合绿色化学原则。结构多样性通过改变起始反应物，多组分反应可快速生成结构多样的化合物库，为药物发现和材料开发提供高效工具。机理复杂性多组分反应机理通常涉及串联过程，包括多步加成、缩合和重排，理解这些机理有助于优化反应条件和拓展应用范围。应用广泛性从药物先导物合成到功能材料制备，多组分反应在各个领域都有重要应用，特别适合需要快速构建复杂结构的场景。7.1Ugi反应反应机理Ugi反应是一种四组分反应，涉及醛/酮、胺、异腈和羧酸。反应首先形成亚胺，然后与羧酸和异腈发生Mumm重排，最终生成α-酰胺酰胺衍生物。整个过程涉及多个加成-消除步骤，最终通过不可逆的Mumm重排驱动反应平衡向产物方向移动。反应机理的关键在于异腈的特殊反应性，它可同时作为亲核试剂和亲电试剂。底物范围Ugi反应具有广泛的底物兼容性。醛/酮组分可以是脂肪族或芳香族，胺组分可以是伯胺或仲胺(包括氨基酸)，羧酸可以是各种脂肪族或芳香族羧酸，异腈组分通常是脂肪族异腈。通过选择环状胺或羧酸，可以合成各种环状结构。底物结构变化可以产生极其多样的产物，使Ugi反应成为组合化学和药物发现的强大工具。合成应用Ugi反应在药物化学中有广泛应用，用于合成β-内酰胺、二肽模拟物和多种药物先导化合物。通过将Ugi反应与其他转化(如环化、偶联反应)结合，可以快速构建复杂杂环结构。在多肽合成中，Ugi反应可用于非天然氨基酸和模拟肽的制备。工业上，Ugi反应用于大规模合成某些药物中间体，为传统线性合成提供了高效替代方案。7.2Passerini反应1921年发现时间由意大利化学家MarioPasserini首次报道，是最早被发现的多组分反应之一。3反应组分Passerini反应结合醛/酮、异腈和羧酸三种组分，形成α-酰氧基羧酰胺。90%典型产率在优化条件下，Passerini反应通常能达到很高的产率，显示其高效性。0.5-3小时反应时间现代优化的Passerini反应通常在较短时间内完成，有利于快速合成应用。Passerini反应是一种三组分反应，结合羧酸、羰基化合物和异腈生成α-酰氧基羧酰胺。反应机理涉及羧酸和羰基化合物先形成氢键复合物，随后与异腈的α-加成生成关键中间体，最后经分子内重排得到最终产物。这一过程通常在无溶剂条件或非极性溶剂中进行，浓度效应对反应效率有显著影响。立体化学控制可通过使用手性催化剂（如手性磷酸、Lewis酸-手性配体络合物）实现。近年来，不对称Passerini反应取得了显著进展，达到了高达99%的对映选择性。在药物合成中，Passerini反应被用于肽模拟物、β-内酰胺和各种生物活性分子的制备，其高效性和条件温和的特点使其成为药物研发中的有价值工具。7.3Biginelli反应Biginelli反应是一种三组分反应，将醛、β-酮酯和尿素（或硫脲）在酸催化条件下一步合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮（DHPM）衍生物。经典条件使用质子酸（如HCl）催化，但现代方法已发展出多种改进催化系统，包括Lewis酸（如YbCl?、InCl?）、有机小分子催化剂、固体酸催化剂和离子液体等。这些优化条件显著提高了反应产率和适用范围。DHPM骨架具有多种生物活性，包括钙通道调节、抗炎、抗菌和抗肿瘤活性。Monastrol是一种通过Biginelli反应合成的有名化合物，作为有丝分裂抑制剂具有抗癌活性。不对称Biginelli反应也已开发，使用手性催化剂可获得高对映选择性的产物。此外，通过微波辅助、超声辅助和流动化学等技术，Biginelli反应的效率得到进一步提升，为药物分子和功能材料的快速合成提供了便捷途径。7.4Mannich反应三组分缩合Mannich反应结合醛（通常是甲醛）、胺（伯胺或仲胺）和α-活性氢化合物（如酮、酯或腈），形成β-氨基羰基化合物。经典反应条件通常需要酸催化，但现代方法已发展出多种催化体系，包括Lewis酸、