药物的结构性质与生物活性.ppt

药物多晶型现象的主要因素来自药物制备中各种物理化学条件参数的变化，包括结晶溶剂、温度、压力、时间、分子立体手性参数、构象参数、酸、碱及金属离子等。药物不同晶型间能以溶剂为媒介进行转变。药物晶型并非越稳定越好，需要选出一个药用优势药物晶型进行开发和生产。药用优势药物晶型：指对于具有多种晶型的药物而言，具备晶型相对稳定、能够最好的发挥疗效且毒副作用较低的晶型。四、药物晶型对活性的影响第54页，共114页，星期日，2025年，2月5日（二）晶型对活性的影响晶型对药物的生物活性影响，表现在溶解度差异、稳定性差异、溶解速率差异、生物利用度差异及其他差异。不同晶型药物的熔点可能不同。如棕榈氯霉素A晶型mp.89~95℃，B晶型mp.86~91℃。不同晶型药物的体内血药浓度和毒副作用也不同。例如，阿司匹林有两种晶型，晶I型和晶II型，服用晶II型的志愿者血药浓度比服用晶I型的志愿者血药浓度高70％。四、药物晶型对活性的影响第55页，共114页，星期日，2025年，2月5日在不同条件下，各晶型之间可能会相互转化。将会影响药物在体内的溶出及吸收，进而影响药物质量和疗效。例如，阿西美辛（acemtacin）的五种晶型在饱和水溶液的药物浓度以IIIIVVIII型递增，而在20℃时，正丁醇饱和溶液的溶解度则相应提高。药物晶型的稳定性有明显的差异通常无定型的内能较结晶型要高，因此结晶型更稳定稳定型晶体熵值最小、熔点最高、溶解度最小，稳定性最好亚稳定型晶体的熵值高、熔点低、溶解度大，故溶出速度也较快在适当条件下，亚稳定型晶体可转型为稳定型晶体四、药物晶型对活性的影响第56页，共114页，星期日，2025年，2月5日同一药物即使化学结构相同，若晶型不同，其溶解度和稳定性亦显著不同，表现出不同的生物利用度，甚而改变其临床药效和毒性。例如，利福平（rifampicin）存在四种晶型，其中作为药用晶型的晶IV型在生物体内的吸收血药浓度是晶II型的10倍。并非所有的晶型药物均显示出显著的生物利用度差异。例如，法莫替丁（famotidine）有A、B两种晶型，但对生物利用度没有显著影响。四、药物晶型对活性的影响第57页，共114页，星期日，2025年，2月5日化学结构与毒副作用的关系化学稳定性与毒副作用的关系药物杂质与毒副作用的关系第三节药物的结构、性质与毒副作用第58页，共114页，星期日，2025年，2月5日一、化学结构与毒性的关系（一）含有羧基的药物大多有较强的酸性，易引起胃肠道毒性和皮肤刺激作用。例如，布洛芬（ibuprofen）等非甾体抗炎药物可阻止TXA2与PGI2生成，从而影响血小板止血功能，增加药物酸性对粘膜的直接刺激作用，引发胃肠道反应，严重者可导致贫血、胃穿孔。利尿药呋塞米（furosemide）、依他尼酸（etacrynicacid）亦可引起胃肠道的毒副作用。还可引起皮肤骚痒、面部潮红等副作用，将羧基制成酰胺或与肌醇成酯则可避免该副作用。第59页，共114页，星期日，2025年，2月5日（二）β-羰基羧酸类及β-羟基酮类药物该类药物极易和钙、镁、铁、锌等金属离子螯合，导致活性降低并产生毒性。例如，喹喏酮类药物的β-羰基羧酸结构易与金属离子螯合形成水溶性较差的复合物，降低活性，引起缺钙、缺锌和贫血等副作用喹诺酮类药物不宜与抗酸剂、补血剂、奶制品等同时服用。可与关节软骨中镁螯合，对未成熟的关节软骨有损伤作用，因此儿童禁用。关节软骨损伤可通过补充镁或维生素E而得到缓解。一、化学结构与毒性的关系第60页，共114页，星期日，2025年，2月5日（二）β-羰基羧酸类及β-羟基酮类药物四环素类药物的11位酮基与12位烯醇基是产生抗菌活性的必需基团，在近中性条件下，可与多种金属离子螯合，形成有色络合物而导致活性消失。当与钙离子络合物时，可沉积在新生骨表面和牙齿上，小儿服用会产生“四环素牙”，因此对小儿和孕妇应禁用。一、化学结构与毒性的关系第61页，共114页，星期日，2025年，2月5日（三）氨基苷类抗生素主要毒副作用为耳毒性和肾毒性。产生耳毒性的机制主要是内耳淋巴中药物浓度高和排泄缓慢，使内耳毛细胞变性坏死；使内耳自由基含量增高和前列腺素F2a参与不良反应。主要经肾排泄并在肾皮质内蓄积，从而导致肾毒性。除氨基苷类药物外，可引起肾毒性的抗生素主要还有多肽类、四环素，土霉素和头孢菌素类抗生素头孢噻啶等。一、化学结构与毒性的关系第62页，共114页，星期日，2025年，2月5日（四）β-内酰胺类抗生素易产生过敏反应，尤其是青霉素类药物，包括皮疹、荨麻疹、皮炎、发