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BTK抑制剂：从一代到三代，跨越肿瘤入局

自免

从临床到临床，BTK近百年接力赛

1952年，一名8岁的儿童反复被肺炎球菌感染，出现了严重的败血

症。当时负责诊治的医生奥格登·布鲁顿（OgdenBruton）发现孩子

体内缺乏γ免疫球蛋白，因此这一罕见病例被命名为X连锁无丙种球

蛋白血症（XLA），当时无人知晓病因。直到1993年，科学家才确认

其病因是X染色体上编码一种酪氨酸激酶的基因发生了突变。为了纪

念Bruton的临床贡献，将其命名为Bruton酪氨酸激酶，即BTK。

Bruton的临床观察到BTK抑制剂用于临床治疗横跨近百年的时间。

Bruton对患者的细致观察及后续的基因研究共同揭开了BTK在免疫

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和疾病中的核心角色，同时这段历史也印证了基础研究与临床医学交

织的力量。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，主要用于治疗

B细胞恶性肿瘤。

历史的车轮不曾停止，BTK的传奇还在继续。自30年前BTK被发现，

从靶向药物伊布替尼改写癌症治疗格局，到如今诺华BTK抑制剂剑指

自身免疫性疾病、全球首个BTKPROTAC挺进临床Ⅲ期……这一经典

靶点正在突破探索边界。BTK的故事证明：老靶点在分子设计的迭代

和适应症拓展中，将持续为人类的健康续航。

BTK激活与疾病

布鲁顿酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase,BTK）属于TEC家族

的非受体激酶，B细胞受体信号通路（BCR）的关键一环，对B细胞

发育和成熟B细胞的功能至关重要。BTK由659个氨基酸组成5个结

构域，包括N末端的PH域、TEC同源（TH）域、SRC同源（SH）域的

SH2和SH3结构域，以及C末端具有酶活性的激酶域。

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BTK结构域及其互作蛋白（源自文献：doi:10.1038/nrc3702）

BTK的功能通过与膜结合、诱导激酶活性及调节蛋白表达进行调控。

BTK主要位于细胞质中，PH域与PIP3互作将其向细胞膜移动。SRC

家族激酶或SYK介导BTK激酶结构域中的Y551位点发生磷酸化，并

导致SH3结构域的Y223位点发生自磷酸化。

BTK仅表达于分化阶段的B细胞，在T细胞或正常浆细胞中不表达。

BTK的过度激活或功能失调会导致B细胞异常增殖和存活，进而促进

肿瘤的形成，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）

等恶性B细胞淋巴瘤。BTK在自身免疫疾病中也发挥着关键作用。

异常的BTK活性与类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、

多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病相关。

BTK抑制剂“三世同堂”

BTK抑制剂（BTKi）不断更新迭代，目前全球已有三代产品上市。

第一代BTKi以伊布替尼为代表，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进

入非化疗时代。但是其选择性差，还抑制EGFR、TEC等多个靶点，存

在脱靶毒性，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。

第二代BTKi主要解决第一代的副作用，减少药物脱靶效应，主要有

阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼。

第一代和第二代BTKi均不可逆的共价结合BTK催化结构域的C481，

导致激酶结构域不能发挥作用，SH3结构域的T223不能自磷酸化，

发挥抑制BTK的作用。第二代优化了化学结构，对BTK的C481特异

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性更强，改善了脱靶副作用。

第三代BTKi通过形成氢键与BTK非共价结合，不依赖C481残基，主

要解决由C481突变引起的耐药问题，以匹妥布替尼为代表。

BTK抑制剂上线时间轴

自2013年全球