药物动力学：药物代谢.ppt

*第三节药物代谢反应的类型第一相反应：氧化、还原和水解脂溶性药物通过反应生成极性基团第二相反应：结合反应药物或第一相反应代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物*一、氧化反应微粒体酶系、非微粒体酶系氧化药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等CH3-CH2-CH2-R?OH-CH2-CH2-CH2-RAr-H?Ar-OHR-S-R’?R-SHR-CH-NH2?R-C=OR-CH2-OH?RCHO?RCOOH*二、还原反应类型反应式偶氮还原R-N=N-R’?R-NH2+R’-NH2硝基还原R-NO2?R-NO?R-NH-OH?R-NH2羰基还原R-CHO?R-CH2-OH双键还原R-CH=CH-R’?R-CH2-CH2-R’二硫化物还原R-S-S-R’?R-SH＋R’-SHS-氧化物还原R-SO-R’?R-S-R’*三、水解反应类型反应式例子酯水解R-COOR’?R-COOH+R’OH普鲁卡因酰胺水解R-CONH2?RCOOH+NH3水杨酰胺酰肼水解RCONHNH2?RCOOH+NH2NH2异烟肼腈水解R-CN?RCOOH+NH3*四、结合反应原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极性基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。被认为是药物在体内的灭活过程，又称“解毒反应”*1、葡萄糖醛酸（GA）结合

哺乳类动物最重要的结合反应

药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物

UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体图6-12葡萄糖醛酸结合反应二图6-12葡萄糖醛酸结合反应二*2、硫酸结合

药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物

3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体磺基转移酶*3、甘氨酸结合羧酸＋甘氨酸?结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性?*第四节影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物代谢酶，“首过效应”是导致口服药物体内代谢差异的主要原因。*药物原型：普萘洛尔（心得安）代谢产物：普萘洛尔葡糖苷酸、N侧链氧化物(萘氧基乳酸)、环氧化物(4-羟基普萘洛尔；葡糖苷酸+硫酸酯）*例：丙咪嗪去甲基丙咪嗪腹腔注射：经肝脏代谢后在分布到脑，导致大鼠脑中二者含量相等皮下或肌注：只有原药肝中邻位甲基化异丙肾上腺素肠壁中硫酸结合给药剂量：静脉:雾化:口服＝1:20:1000iv：约1/3剂量被代谢；po：无效*二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1.剂量对代谢的影响机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应*表5-1口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度*2、剂型对代谢的影响对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大表口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量剂型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0*三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。例：美芬妥英（P450酶系的CYP2C19）S型R型CNS消除t1/2:2.13h76h血中比例：75%25%例：华法令R型由CYP3A4代谢为10-羟基华法令CYP1A2代谢为6-羟基华法令S型由CYP2C9代谢为7-羟基华法令*四、酶抑制和诱导作用对