药物性肝损伤专业课件.pptVIP

Flucloxacillin:氟氯青霉素acetaminophen*当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450I一D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使B一受体阻滞剂、a一受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害***一般用于变态反应性肝损害，有显著肝内胆汁淤积患者，或在重症免疫性肝损害的早期应用*CYP450酶的基因的遗传变异CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异；当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450I一D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使β-受体阻滞剂、a-受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。*药物性肝病的病理

肝活组织检查：1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性）2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显3、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润4、发现麦氏小体、色素颗粒5、类上皮肉芽肿形成6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎Liverbiopsyinterpretation.7thed.Philadelphia:ElsevierSaunders,2006:125-144*2015年药物性肝损伤诊治指南急性药物性肝损伤分为3型(1)肝细胞损伤型：ALT3倍正常上限且R≥5(R=ALT为正常上限的倍数／ALP为正常上限的倍数)；(2)胆汁淤积型：ALP2倍正常上限且R≤2；(3)混合型：ALT3倍正常上限和ALP2倍正常上限且R介于2～5之间。*临床分型一、肝细胞损伤型：血清ALT≥3倍ULN且R≥5，临床表现可不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALT升高为其主要特征。*临床分型二、胆汁淤积型血清ALP≥2倍ULN或R≤2，又分1.毛细胆管型，患者血清又结合胆红素、ALP、γ-谷氨酰转移酶升高，ALT/AST轻微升高，肝组织学示肝细胞内胆汁淤积。2.肝毛细血管型，患者有腹痛、发热、类似急性黄疸型肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积或汇管区炎症、坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。*临床分型三、混合型临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间，患者同样也可有超敏反应，ALT≥3倍ULN且ALP≥2倍ULN，R在2-5之间，肝组织学提示肉芽肿生成。患者一旦表现为混合型肝损伤，则应告诉怀疑药物导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。*DILI诊断的基本思路1、不具有特异性临床表现和组织学表现，诊断较困难，需要排除性诊断；2、有明确用药史，对DILI诊断有重要意义；3、用药时间与肝损害的关系及停药后肝功能迅速恢复是判断DILI的关键因素；4、当患者有肝脏基础疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情况时，很难判断肝功能恶化是慢性疾病所致还是药物造成；此时需要借助相关的实验室检查或病理检查辅助诊断；5、应详细询问既往用药史、是否存在肝脏基础疾病、家族史等，因为特异性药物性肝损害常具有家族聚集现象。*theRousselUclafCausalityAssessmentMethod中华消化杂志，2007，27：765-767*1、从服药到起病的时间2、病程3、危险因素4、同时应用药物5、除外其他原因6、非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息7、对药物再刺激的应答情况分值解释：≤0：无关，表示排除；1～2：不可能（unlikely）；3～5：可能（possible）6～8：很可能（probable）；＞8:高度可能（highlyprobable）RUCAM总分由DILI相关7类独立因素构成*诊断过程中应注意的危险因素年龄：高龄：阿莫西林/克拉维酸钾儿童：红霉素类性别：女性基础肝病：酒精性肝病非酒精性脂肪肝慢性病毒性肝炎AIDS特异体质合并用药Gut2009;58:1555–1564*诊断过程中应早期识别DILI三个月内有新开始使用的药物出现皮