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抗生素发酵工艺

绪论概述利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。

01我国早在宋朝真宗（998-1022）年代就开始利用接种人痘的免疫技术预防天花病。1796年英国医生E.Jenner利用接种牛痘苗预防天花并获得成功。02二、抗生素的发展史

1929：Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈。01杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药物。021939：牛津病理家HowardFlorey，化学家ErnstChain，NormanHeatley.发酵瓶培养霉菌，培养里提取测活性，青霉素结晶。03

1940:8只注射链球菌，提取物对4只治疗。未经治疗鼠在24小时内死亡，治疗鼠存活数天至数周。1941年2月开始治疗第一批人类病人。1943：威斯康辛大学小组，取得突破生产菌表面培养：几十个单位深层培养产黄青霉：100U/mlX、UV诱变育种：1000-1500U/ml不产色素变种：66000-70000U/ml

1941年，美国辉瑞制药公司开始介入青霉素的试验性生产，使用了生产柠檬酸已经非常成熟的通入无菌空气并进行搅拌的深层发酵法。这种方法给发酵工业带来了革命性的变化。自此以后制药业走进了抗生素时代我国微生物发酵制药工业起步较晚，1953年，我国第一家青霉素生产厂—上海第三制药厂才建成投产。1958年，我国最大的抗生素制药企业—华北制药厂在石家庄建成投产，主要产品为青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等。

抗细菌：青霉素、红霉素、四环素抗真菌：两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素抗肿瘤：丝裂霉素、诺卡霉素抗病毒：阿糖腺苷、金刚烷胺三、抗生素药物的分类

微生物发酵研究范围微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括微生物制药用菌的选育，发酵以及产品的分离和纯化工艺等。主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、药物发酵过程的优化控制、质量控制等。

细菌放线菌真菌常见的制药用微生物第一章微生物药物的产生菌

细菌之芽孢杆菌属(Bacillus)”

放线菌抗生素12000余种，60%左右来自放线菌，经济价值大。

放线菌之诺卡氏菌属(Norcadia)生产利福霉素、蚊霉素等

放线菌之小单胞菌属(Micromonospora)多种可产抗生素，如棘孢小单胞菌(M.echinospora)产庆大霉素。

放线菌之游动放线菌属（Actinoplanes）典型代表：济南游动放线菌(Actinoplanestsinanesisn)产创新霉素(creatmycin；1964)

真菌之曲霉属(Aspergillus)生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。

真菌之青霉属(Penicillum)产黄青霉(Penicillumchrysogenum)生产青霉素，也可用来生产葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、柠檬酸和抗坏血酸

真菌之头孢霉菌属(Cephalosporium)产黄头孢霉(Cephalosporiumchrysogen)、顶孢头孢霉菌(Cephalosporiumacremonium)都生产头孢菌素C

第二节制药微生物的育种01菌种选育菌种筛选菌种保藏菌种的退化和复壮02

安全性：非病源菌，不产有害生物活性物质或毒素3124生产力：能在廉价的培养基上迅速生长，所需的代谢产物的产量高，其它类似代谢产物少操作性：培养条件简单，发酵易控制，产品易分离稳定性：抗噬菌体能力强，菌种纯粹，遗传性状稳定、不易变异退化一、发酵菌种的选育要求

从自然界中获得新菌种01诱变育种02杂交育种03原生质体融合04基因工程05发酵菌种的选育方法

土壤、空气、动植物等，严重污染的水域，极端环境等基本程序：采样?预处理?富集培养?筛选?鉴定?野生型菌株（1）从自然界中获得新菌种

01物理或化学方法诱发突变02物理诱变剂：紫外线、X-射线、γ-射线等03化学诱变剂：氮芥、亚硝酸、5-氟尿嘧啶等（2）诱变育种

杂交育种：借助有性重组，使不同菌株的遗传物质得以交换原生质体融合育种：借助原生质融合技术实现遗传物质的交换基因工程育种：DNA体外重组技术定向育种，技术含量高，应用面广

随机筛选摇瓶筛选法、琼脂块筛选法理性化筛选筛选前体或前体结构类似物抗性突变株筛选营养缺陷型突变株二、菌种筛选

三、菌种保藏(Cultureconservation)目的：保证菌种经过较长时间后仍保持生活能力，防止被杂菌污染，形态特征和生理形状尽可能不发生变异。

原理：根据微生物的生理、生化特性，人工创造条件（如干燥、