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蛋白酶体抑制剂心血管毒性监测和管理中国专家共识（2025版）

摘要

蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）联合治疗的重要组成部分。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米已批准用于MM治疗，并广泛用于临床。然而蛋白酶体抑制剂（proteasomeinhibitors，PIs）治疗过程中表现出多种心血管不良反应，如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞等增加了多发性骨髓瘤治疗风险，影响患者的预后。因此，识别、监测并管理PIs相关心血管不良反应对改善MM患者生存及预后至关重要。本共识就PIs相关心血管不良反应的监测及管理提出推荐意见，旨在规范PIs的临床应用。

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种以浆细胞克隆异常增殖为特征的血液系统肿瘤性疾病，主要治疗药物是蛋白酶体抑制剂（proteasomeinhibitors，PIs），目前上市的一代PI硼替佐米、二代PI卡非佐米和伊沙佐米已广泛用于临床[1]。蛋白酶体对维持心肌细胞内部环境的稳定至关重要[2]。因此，PIs可能对MM患者心血管功能存在不良影响。研究发现硼替佐米心血管事件发生率为0.6%～4.1%，伊沙佐米发生率较低占1.3%，而卡非佐米发生率则较高，占7%～27%[3]。PIs相关心血管并发症，如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞、肺动脉高压等极大增加了MM患者的不良预后风险，成为MM患者晚期非肿瘤相关死亡的主要原因之一[4-10]。因此，评估、监测和管理PIs相关心血管毒性对MM患者的综合管理至关重要。

1、PIs相关心血管毒性及其发生机制

蛋白质通过泛素-蛋白酶体通路及时降解以维持正常细胞内稳态，其在MM的病理生理中发挥重要作用。PIs通过抑制泛素-蛋白酶体途径，诱导未折叠或错误折叠的免疫球蛋白在恶性浆细胞中积累，最终诱导其凋亡[11]。恶性浆细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性，因此对蛋白酶体抑制作用高度敏感[12]。

然而，值得注意的是，恶性浆细胞并非体内唯一具有高蛋白酶体活性的细胞。心肌细胞的蛋白酶体活性和蛋白质周转率也很高。卡非佐米和硼替佐米可以通过诱导凋亡引起心脏毒性，特别是卡非佐米相关心脏毒性与泛素-蛋白酶体系统密切相关，该系统对维持心肌细胞的功能至关重要，但被PIs长期抑制后易引发心脏毒性。泛素-蛋白酶体系统的长期抑制可导致心肌细胞内不当折叠蛋白的积累，导致心肌重构，其病理过程与扩张型或肥厚型心肌病相似[13-14]。

PIs可影响内皮细胞一氧化氮合酶的活性，引起血管内皮功能障碍，导致外周血管阻力增加，是诱发高血压的主要机制[15]。PIs还可通过线粒体功能障碍、自由氧生成过多、内质网应激增加、核因子kB激活、下调自噬途径等机制诱发心血管毒性。此外，衰老是蛋白酶体功能障碍的主要介质，增加了对PI相关心血管毒性的易感性[3]。

由于卡非佐米对蛋白酶体的抑制作用具有不可逆性，其心血管毒性发生风险高于硼替佐米，而伊沙佐米相关报道则较少[10,16-17]。

2、PIs相关心血管毒性类型

2.1心力衰竭

心力衰竭，特别是射血分数保留的心力衰竭不仅是心脏淀粉样变（cardiacamyloidosis，CA）的主要临床特征，也是PIs治疗的重要且严重不良反应。多项研究报道，心力衰竭是PIs治疗期间最常见的心血管不良事件[7,10]。所有PIs药物都与心力衰竭相关。其中，卡非佐米最为显著，因为其不可逆的结合到其靶点，SEER-Medicare数据分析显示，其心衰发生率为7.2%～23%[4,18]。在真实世界中，其心力衰竭的患病率可能更高。硼替佐米心衰发生率相对较低（4%），且多发生在首次化疗期间；伊沙佐米发生率极低[3]。心力衰竭的程度与药物的剂量、处方频率及患者年龄等有直接关系[19]。

2.2高血压

高血压是PIs的另一个重要不良反应。3种药物当中，卡非佐米高血压发生率最高。SEER-Medicare数据集分析报告，卡非佐米显著增加高血压风险[18]。与硼替佐米相比，卡非佐米治疗期间高血压的发生率更高，约为15%。卡非佐米治疗4个周期后，可使收缩压升高10mmHg，舒张压升高3.3mmHg，平均动脉压升高5.4mmHg，可诱发或加重高血压[20]。而硼替佐米、伊沙佐米引起高血压风险较低[3]。

此外，年龄、联合应用其他化疗药物，肾功能不全等因素也会导致患者血压升高[15,21]。ASPIREⅢ期研究显示，卡非佐米治疗70岁以上患者高血压发生率更为显著，且易发生3级高血压，因心血管不良事件而停药的风险也更高[22]。

联合治疗也会影响高血压的发生率。在真实世界中，卡非佐米-来那度胺-地塞米松的联合治疗方案增加了高血压的发病率。高剂量卡非佐米同样增加3级高血压发生率。

2.3心律失常

MM