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慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建

HBV感染是全球最常见的慢性病毒感染，同时也是原发性肝癌最主要的危险因素，50%的原发性肝癌病例可归因于HBV感染。我国慢性乙型肝炎（CHB）疾病负担较重，尽管随着乙型肝炎疫苗接种的普及，接种人群HBsAg携带率显著下降，CHB所致肝癌发病率显著降低，但是HBV相关肝癌防控仍是一项重要的公共卫生问题。既往研究已经明确HBV相关肝癌发病的主要危险因素包括：患者因素（男性、高龄）；病毒学因素（HBeAg阳性、较高的血清HBVDNA水平、基因型C、HBV前核心区及核心启动子区突变）；疾病因素（ALT水平、是否存在肝硬化）。

1972年以来，江苏省启东市的系列流行病学研究证实了我国原发性肝癌的两大危险因素为HBV感染和食物黄曲霉毒素污染，后续通过新生儿乙型肝炎疫苗接种及改粮防霉等政府主导实施的一级预防举措，上述肝癌高发两大病因得到了有效控制，肝癌发病率也在青年人群中呈现一定的下降趋势。近年来，原发性肝癌的代谢病因，如2型糖尿病、脂肪肝等逐渐受到重视，但目前HBV感染仍然是江苏省启东市乃至全国原发性肝癌发病的首要病因。

2015年以前启东市建立的HBV慢性感染者队列，研究对象主要是基于社区的HBsAg筛查人群，缺乏以医院CHB患者为研究对象的前瞻性队列，因此2016年1月1日开始，启东市第三人民医院启动了一项基于门诊CHB患者的前瞻性队列研究，即启东慢性乙型肝炎临床队列（QCHBC）。截至2023年12月，QCHBC随访已7年余，可用于HBV相关肝癌的危险因素分析及肝癌预测模型构建，为后续精准防控HBV相关肝癌提供依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2016年1月1日—12月31日于启东市第三人民医院肝病门诊就诊的年龄≥18周岁的CHB患者，均采用结构式问卷进行问卷调查，同时采集血液样本进行实验室检测。

1.2研究资料收集

研究资料包括流行病学问卷调查、临床指标检测及随访资料。队列基线调查问卷内容包括：个人基本信息（年龄、性别、受教育程度、婚姻状态等）；生活习惯（吸烟、饮酒、饮茶、体育锻炼等）；既往史（乙型肝炎疫苗接种情况、合并其他相关疾病情况等）；家族史（CHB及肝癌家族史）。为确保数据质量，由经过标准化统一培训的调查员对研究对象进行面对面问卷调查，问卷信息与临床检测结果录入Epidata3.1软件，由不同调查人员进行双录入。所有问卷资料录入后扫描为电子版存档。临床检测指标包括：（1）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、总蛋白、白蛋白等）；（2）HBV血清学标志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe及抗-HBc）以及血清HBVDNA载量。

1.3研究结局定义

本研究主要结局为肝癌发病，其资料来源于启东市癌症登记处，由ICD-10编码确定。主要结局信息包括ICD-10编码以及发病日期（年、月、日），研究对象如有死亡，则同时提供死因及死亡日期。本研究的随访包括主动随访（电话随访）及被动随访（通过癌症登记处获取研究对象的结局）。在随访过程中，研究对象发生肝癌或死亡时（以先出现的情况为准）则其随访终止。未发生肝癌或死亡事件的研究对象随访时间至2023年12月31日。

2、结果

2.1肝癌发病情况

共选取CHB患者1479例，排除已确诊为肝癌者58例，检验指标缺失者15例及基线问卷重要信息缺失者164例，最终纳入研究对象1242例。本研究中，除了因肝癌相关原因随访终止的研究对象，还有24例因其他原因死亡而终止随访。未发生肝癌或死亡事件的研究对象直至本研究随访结束均未失访。截至2023年12月31日，共67例肝癌新发病例，中位随访时间为7.71年。总随访人年为9180.85人年，随访期间总人群的肝癌发病密度为729.78/10万人年，其中女性发病密度为480.81/10万人年，男性发病密度为901.20/10万人年；年龄60岁人群发病密度为526.49/10万人年，年龄≥60岁人群发病密度为1705.25/10万人年。

2.2研究对象的基线特征

肝癌组与非肝癌组的基线特征比较结果显示，两组在年龄、性别、受教育程度、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、GGT、ALP、ALT、AST方面差异均有统计学意义（P值均0.05）（表1）。

2.3Cox回归分析

单因素Cox回归分析结果显示，年龄、性别、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平是肝癌发病的影响因素（P值均0.05）（表2）。对单因素Cox回归中有意义的变量进行LASSO回归分析，选取平均误差在一个标准差以内的最大λ值，此时筛选得到的变量为年龄、TBil、GGT、肝硬化和肝硬化患病时间，