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二甲双胍：双重作用位点这是二甲双胍改善胰岛素敏感性的一个研究，它通过葡萄糖钳夹试验来观察机体对葡萄糖的利用情况。机体对葡萄糖的利用在二甲双胍应用后得到了明显改善。非氧化的葡萄糖代谢在二甲双胍治疗组的改善尤其明显，而这种非氧化的葡萄糖代谢主要发生在肝脏和肌肉组织。二甲双胍可改善肝脏和肌肉组织的胰岛素抵抗，而这些作用进一步支持了该药物的抗动脉粥样硬化作用。Slide1-14我们前面已经提到，当个体的脂肪细胞堆积时，会使游离脂肪酸浓度升高，继而导致一些细胞因子如TNF-α水平的升高以及脂联素水平的明显下降。正是这些内分泌代谢功能的紊乱造成了一个恶性循环，从而导致胰岛素抵抗的发生。PPARγ激动剂实际上就是阻断这个环节，它可以使体内游离脂肪酸和TNF-α的水平下降。所以，噻唑烷二酮类药物对代谢综合征的作用部位是脂肪组织，它的作用是减少脂肪组织后的继发反应，而不是作用在肌肉或肝脏直接改善胰岛素的敏感性。CORE现代医学主张循证医学，都要有具体证据为依据。磺酰脲类药物治疗每年大约有10%的病人出现继发性失效(SecondaryFailure)。继发性失效并不十分确切，实际是继发性效果差，不能达到我们需要的目标，因为停药后有一个药物清洗期，病人空腹与餐后血糖还要上升，所以国外现在称SecondaryIncompetence。二甲双胍同样估计每年约10%左右效果变差，以上两者仅为估计，证据不够确凿。正是由于存在降糖药物的原发性和继发性失效以及为了克服单一药物大剂量治疗可能带来的副作用的增加，提出了糖尿病的联合药物治疗。2AccordingtotheUKPDSanalysis,extrapolationofthedeclineinbeta-cellfunctionsuggeststhatdeteriorationinbeta-cellfunctionmaycommence10to12yearsbeforediabetesisdiagnosed.Atthetimeofdiagnosisofdiabetes,beta-celldysfunctionmayalreadybereducedto50percent.UKPDS即英国前瞻性糖尿病研究，研究始于1977年，共有5000病例入选，共研究了20年。其中得出的重要结果之一是：单一药物长程治疗的效果不佳，例如，磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类在第一年效果都很好，空腹血糖（FPG）、HbA1c均显著下降。但第二年效果开始下降，以后FPG与HbA1c逐年回升，到第6年将近回升到开始治疗前的水平。UKPDS这项大规模、规范的循证医学试验的结果显示单一药物治疗疗效不够好。三种药物单药治疗与单纯饮食治疗相似，虽然血HbA1c低于8%的比例在治疗3年后逐渐降低的程度低于单纯饮食治疗组，但逐渐降低的趋势未能遏制，所以有必要提出联合治疗。97、98年UKPDS总结了单一药物应用于2型糖尿病的治疗结果。以单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍治疗的病人血HbA1c控制在8％以下的比例作为疗效判定的标准。当时能控制在8％已经不错了，现在要求最好在7％以下，至少也在7.5％以下。试验发现治疗3年大约只有半数病人可维持8％以下，治疗第6年大约只有35％－38％维持8％以下，第9年时大约只有16％－21％维持8％以下。单一药物治疗经过若干年（3、6、9年）效果越来越差。联合疗法的目的主要是改善糖代谢及β细胞功能，延缓β细胞衰退，并减轻胰岛素的抵抗状态，同时也希望延迟、减少其并发症发生率及病死率。联合疗法首先要掌握指征，并不是所有病人一开始就用联合疗法，这不符合药物经济学。可根据病人具体情况，如病情严重程度、肥胖与否及血胰岛素的水平来确定。开始应用单一药物治疗，当单一药物治疗不能满意地控制血糖时，就要及早地联合用药。及早是非常重要的，不要等待某种药物完全失效了才联合用药。不要等3年、6年、9年，当病人的血HbA1c到8-9%时，一定要采取措施不能让HbA1c再升高。其次，要用作用方式不同的药，尽量发挥不同作用方式的药的各自优点，减轻这些药物不足之处及副作用，目的是提高疗效及安全性。一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物，当然还要考虑费用与效果等因素，毕竟目前我国医疗卫生资源有限。2型糖尿病中，联合应用的可能选择如下：左上是磺酰脲类及瑞格列奈（或纳格列奈），它们都可刺激胰岛素分泌。右上角是胰岛素的增敏剂，包括二甲双胍及噻