自身免疫病疫苗.pptVIP

三、自身免疫病的致病因素及机制诱发自身免疫异常的环境因素自身抗原出现1.分子模拟（molecularmimicry）2.表位扩展（epitopespreading）3.自身抗原性质改变4.隐蔽抗原释放免疫应答和免疫调节异常个体自身免疫相关的遗传因素第31页，共60页，星期日，2025年，2月5日自身免疫性疾病的致病相关因素1.自身抗原的改变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原一）???隐蔽抗原的释放（晶状体、精子、甲状腺） 未在胚胎期与免疫系统接触?淋巴细胞克隆存在 手术、外伤或感染 输精管结扎?自身免疫性睾丸炎 眼外伤?自身免疫性交感性眼炎第32页，共60页，星期日，2025年，2月5日二）???自身抗原发生改变 Ag变性 代谢改变 遗传结构改变致Ag表达改变 药物影响a-甲基多巴：RBC膜上e抗原抗RBCAb自身溶血性贫血肼苯哒嗪：改变核成分抗核AbSLE样综合症病毒感染：整合DNA抗自身Ab，干扰FasL表达，T、B增生 变性的IgG－抗IgGFc抗体－自身抗体第33页，共60页，星期日，2025年，2月5日三）???交叉抗原的作用:A型乙型溶血性链球菌 人心肌Ag12型溶血性链球菌 肾小球基底膜大肠杆菌O14型 结肠抗原四）???分子模拟作用:病原体氨基酸序列和人的多肽序列相同第34页，共60页，星期日，2025年，2月5日HSP60已知自身自身抗原相似有关疾病区域抗原区域程度%1～17 髓过氧化物酶 594～610 60 肾小球肾炎7～21 细胞色素P450 359～372 64 慢性活动性肝炎65～75 甲状腺球蛋白 393～403 58 慢性甲状腺炎86～100 肌凝蛋白重链 516～530 62 柯萨基心肌炎101～123 细胞角蛋白 83～105 58 类风湿性关节炎108～117 DNA-结合蛋白 73～82 58 SLE468～480 乙酰胆碱受体 133～145 63 重症肌无力HSP60与人自身抗原相似性第35页，共60页，星期日，2025年，2月5日五）???表位扩展的现象优势决定基(dominantdeterminant),隐蔽决定基(crypticdeterminant)T细胞或B细胞在免疫应答的早期对个别表位的应答发展到对其它表位的应答；从单克隆或寡克隆T/B细胞被活化，扩展到多个克隆被活化。1）T细胞表位扩展：实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE）髓鞘碱性蛋白MBP或蛋白脂蛋白PLPMBP显性表位Ac1－11；84－104为次显性表位PLP显性表位139－151；178－191、249－173为次显性表位第36页，共60页，星期日，2025年，2月5日PLP139－151?SJL/J小鼠?R－EAE脾细胞1、对PLP139－151强烈增生2、对PLP178－191强烈增生：分子内扩展MBP84－104?SJL/J小鼠?R－EAE脾细胞对PLP139－151强烈增生：分子间扩展小鼠脑脊髓炎病毒?SJL/J小鼠?R－EAE脾细胞对MBP强烈增生：病毒表位?内源性自身表位第37页，共60页，星期日，2025年，2月5日2）B细胞表位扩展：系统性红斑性狼疮SmB/B’八肽?抗八肽?抗nRNP(nuclearribonucleoprotein)?抗DNA?SLE干燥综合症的表位扩展(血清中有抗La和Ro自身抗体）重组La?抗LaC片断?抗LaA片断?抗LaF片断重组Ro?抗LaA片断第38页，共60页，星期日，2025年，2月5日2、表位扩展的可能机制专职性APC（包括抗原特异性B细胞）与非专职性APC摄取组织碎片，加工处理抗原和呈递抗原的能力以及协同刺激分子表达增高，即刺激T细胞能力增强专职性与非专职性APC内质体的蛋白酶发生变化，导致裂解肽链的位置发生变化，使原次显性和阴性表位变成显性或次显性表位，因而使耐受性丧失自身反应细胞应答能力增高，易产生应答