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儿童耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染诊疗专家共识

肺炎克雷伯菌是导致我国感染性疾病的第二大病原体[1]，可引起包括血流感染在内的多种组织及器官感染，发病率和病死率均很高[2-4]，由肺炎克雷伯菌引起的肺炎患者的病死率高达50%[5]。耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）是指肺炎克雷伯菌至少对一种碳青霉烯类抗菌药物耐药。CRKP引起的感染会增加危重患者的病死率，并会增加全球范围内的住院经济成本[6-8]。儿童作为一个特殊人群，其免疫功能发育不完善，更容易受到CRKP感染。另一方面，针对儿童CRKP相关流行病学、耐药谱、诊疗相关指南共识有限。本专家共识拟对儿童CRKP感染流行现状、耐药机制、危险因素、实验室检测和报告、治疗方案、院感防控等方面进行共识，为规范儿童CRKP的临床诊断、治疗和防控提供参考。

1儿童CRKP感染流行现状

CRKP引发的感染对公共卫生构成重大威胁[9]。1997年MACKENZIE等[10]首次报道CRKP，随后CRKP在全球多个国家相继流行[11-12]。CRKP感染率在不同地区存在差异，智利、中国和美国CRKP感染率分别为64%、51%和46%[13]。中国CRKP感染率从2005年的3.0%上升至2017年的20.9%，且儿童感染率高于成人[14-15]。2020年中国儿童CRKP感染率为13.4%[16]，高于阿根廷儿童CRKP感染率（9.5%）[17]。自CRKP在全球流行以来，北美洲、拉丁美洲和欧洲最流行的CRKP克隆类型是ST258型，而亚洲的优势克隆类型是ST11型，占60%[18]。中国成人和儿童CRKP优势克隆类型均为ST11型，主要携带KL64和KL47，而南美地区ST11型菌株主要携带KL105和KL39[13,19-20]，以上数据均表明CRKP感染流行情况在不同地域和年龄中存在差异，感染率呈明显上升趋势。

2?CRKP耐药机制

CRKP对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要机制包括产生碳青霉烯酶，外膜蛋白通道改变和外排泵活性增加[21]。

2.1碳青霉烯酶

β-内酰胺酶是细菌产生耐药的主要原因，可分为A、B、C和D四类，临床上最主要的β-内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶，其中碳青霉烯酶是CRKP的主要耐药机制，其按Ambler类别分为A、B和D三类[22]。A类碳青霉烯酶具有丝氨酸水解活性[23-24]，主要包括KPC、IMI等，可水解碳青霉烯和头孢菌素等抗菌药物，KPC-2和KPC-3最多见。A类碳青霉烯酶主要在中国、加拿大和希腊流行[25]。Ｂ类碳青霉烯酶包括NDM、IMP和VIM等。NDM中最主要的亚型是NDM-1和NDM-5[23-24]，能水解大多数β-内酰胺抗菌药物（包括碳青霉烯类）。NDM主要在比利时、丹麦、法国、罗马尼亚、波兰、土耳其和希腊流行。IMP和VIM主要在日本、泰国、菲律宾、澳大利亚和希腊流行[26]。D类酶又称苯唑西林酶（OXA酶），以OXA-48最常见，在地中海盆地国家尤其是土耳其最普遍[27]。中国儿童和成人碳青霉烯酶种类存在差异，成人普遍存在的碳青霉烯酶为KPC型[28-29]，而儿童人群中最常见碳青霉烯酶为NDM型[30-31]。

2.2外膜蛋白通道改变

CRKP对碳青霉烯类抗菌药物耐药的另一个重要机制是外膜蛋白通道（孔蛋白）的数量及功能改变[32]。肺炎克雷伯菌主要表达的非特异性孔蛋白是OmpK35和OmpK36，抗菌药物可被动扩散进入菌体发挥抗菌作用。孔蛋白表达可能受到编码序列或启动子区点突变或插入删除等因素的影响，导致孔蛋白的缺失或者改变，阻止抗菌药物进入菌体，从而产生耐药。

2.3外排泵活性增加

药物外排泵是主动转运蛋白，底物诱导激活外排泵基因后，能主动从细菌中排出抗菌药物，减少细菌中的药物浓度，从而导致多种药物耐药[33]，包括RND、SMR、MFS、ABC和MATE5个家族。肺炎克雷伯菌外排系统以RND家族中AcrAB-TolC系统和OqxAB系统为主，该系统抑制性调节基因acrR和ramR携带缺失突变，导致AcrAB-TolC外排泵过度表达，进而在肺炎克雷伯菌泛抗药性中起关键作用[34-35]。

3儿童CRKP感染危险因素

多项研究表明，抗菌药物的使用、入住重症监护病房（ICU）、侵入性操作是CRKP感染的独立危险因素[36-37]。

3.1抗菌药物使用

感染前1周使用碳青霉烯类药物是发生CRKP感染的独立危险因素[38-40]。长期使用碳青霉烯类药物可使肺炎克雷伯菌发生变异，进而产生对碳青霉烯类的耐药性。这种耐药基因能够通过质粒或转座子的交换，在细菌宿主之间传播。

3.2入住ICU

入住ICU的患者一般病情危重，不可避免地长期使用抗菌药物，被CRKP定植或感染的风险较高，患者住院时间越长，越容易受到CRKP感染。RUIZ