药物研发和毒性的筛选.pptVIP

转基因和基因敲除动物模型：肝毒性Hsp70i基因敲除小鼠模型金属硫蛋白（MT）-I/II敲除小鼠γ－谷氨酰转肽酶缺乏小鼠Nrf2基因敲除小鼠Sod2+/-杂合子Knockout小鼠模型第30页，共35页，星期日，2025年，2月5日rasH2转基因小鼠模型TgAC转基因小鼠模型p53+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-/p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠试验(CD-1或·B6C3F1小鼠)转基因和基因敲除动物模型：致癌试验第31页，共35页，星期日，2025年，2月5日4、毒理组学(-omics)技术研究药物的毒性机制第32页，共35页，星期日，2025年，2月5日通过分析基因、蛋白质表达和代谢成分的差异，可以预测出新药的毒作用机制和潜在的毒作用靶器官；弥补物种间差异，更好地预测药物对人体的毒性和毒作用机制。基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、选择理想的观察指标。探究药物的毒性作用机制、作用靶点，为临床研究中进行检测和毒性解释提供依据。可在对机体无创伤的情况下进行药物毒性和毒理机制研究。毒理组学技术在药物毒理学研究中的优点第33页，共35页，星期日，2025年，2月5日CASE

Singledosetoxicity

Doserangefindingforrepeateddosetoxicity第34页，共35页，星期日，2025年，2月5日问题？第35页，共35页，星期日，2025年，2月5日******************药用新辅料若无人体使用的资料，则应先进行全套的毒理学研究。若有人体使用的资料(如食品添加剂，有了一般的毒理学资料)，则根据拟用的给药途径及使用目的研究其对主药的药动学有无影响，同时也研究是否会与主药产生相互作用。若是注射剂，还要对完全制剂进行制剂的安全性评价研究。根据上述研究结果及临床拟用途径及目的，对该新辅料的用量、使用方式、安全性进行综合的评价。通过对几种不同的新辅料和/或注射用辅料的研究，建立和完善药用新辅料的临床前安全评价技术体系及技术指南。随着新技术的应用及动物福利的需求，探索新技术、新方法和新模型的应用。*第1页，共35页，星期日，2025年，2月5日药物的基本要求安全、有效、质量可控有效安全质量可控Benefit/Risk药理学毒理学第2页，共35页，星期日，2025年，2月5日毒理学的研究领域发现和识别外源性毒物的“潜在危害”的“证据”探讨作用原理，为解毒和安全使用提供“理论基础”系统的毒性研究，明确安全性范围。评价危险度评估和管理法规及措施的制订。描述性毒理学毒理机制应用毒理学管理和控制第3页，共35页，星期日，2025年，2月5日21世纪毒性试验的发展毒性通路针对性试验毒性试验外源毒物的识别剂量反应建模与外推建模风险背景人群数据和暴露数据第4页，共35页，星期日，2025年，2月5日毒性通路21世纪毒性实验分类针对性试验评价毒性通路的紊乱，而非顶端终点；强调采用细胞或细胞系，尤其是人源细胞的高通量试验方法；采用中通量实验法评价细胞的整体反应开展相关的实验，以评价代谢物、评估靶组织或者在基因组水平上进一步了解受到影响的细胞过程；限制体内研究的种类和期限，重点关注暴露时间不超出14天的研究；依据最新的化学品分类法，对代表性的受试物作更为详尽的测试第5页，共35页，星期日，2025年，2月5日内源性激素(Endogenoushormones)DNA损伤(DNAdamage)抗氧化剂反应（AntioxidantResponsePathway）PXR、CAR、PPAR和AhR受体(PXR,CAR,PPARandAhRreceptors)低渗(Hypo-osmolarity)Nrf2氧化应激(Nrf2oxidativestress)热休克蛋白(Heat-shockproteins)P38MAPK(P38MAPK)。。。。。。已知的主要的毒性通路第6页，共35页，星期日，2025年，2月5日新药研发的技术模式和研究路径的转变StrategyandImplementationPlanforAdvancingRegulatoryScienceforMedicinalProducts。2013，USFDA8个领域中的第一个：毒理学的现代化，促进革新基于动物实验的传统安全性评价方法，具体包括：开展