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Nectin-4在乳腺癌中的研究进展与前景洞察

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康和生命。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据显示，乳腺癌新发病例数已达226万人，跃居“全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的发病率也呈逐年上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化。虽然近年来乳腺癌的治疗取得了显著进展，如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等多种治疗手段的综合应用，使得乳腺癌患者的生存率得到了一定程度的提高，中国乳腺癌患者5年生存率已提升至83.2%，早期乳腺癌患者的5年生存率更是可以达到90%以上。但晚期乳腺癌患者的治疗仍然面临诸多挑战，其生存率和生活质量亟待进一步提升。

目前，乳腺癌的治疗主要基于肿瘤的分子分型，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等靶点的检测，针对不同分型采取相应的治疗策略。然而，仍有部分患者对现有治疗方案耐药或疗效不佳，因此，寻找新的治疗靶点和生物标志物，对于提高乳腺癌的治疗效果、改善患者预后具有重要意义。

Nectin-4，又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4（PVRL4），是一种新发现的细胞黏附分子，属于免疫球蛋白超家族。Nectin-4在正常组织中低表达，但在乳腺癌等多种实体肿瘤中异常高表达。研究表明，Nectin-4的表达与乳腺癌的病理分级呈正相关，且高表达Nectin-4的肿瘤患者预后较差。在乳腺癌干细胞转移模型中，Nectin-4表达显著上调，可作为乳腺癌干细胞的标志物。在缺氧条件下，Nectin-4胞外结构域被ADAM17从细胞表面切下，与内皮整合素-β4相互作用并通过Src、PI3K、AKT和iNOS激活诱导肿瘤血管生成。这些研究结果提示，Nectin-4在乳腺癌的发生、发展、浸润及转移过程中可能发挥着重要作用，有望成为乳腺癌治疗的新靶点和预后监测的潜在分子标志物。

以Nectin-4为靶点开发的抗体药物偶联物（ADC）维恩妥尤单抗（EV）、9MW2821和ADRX-0706已获得初步进展。2024年8月，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示Nectin-4靶向ADCEV获批上市，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2024年美国临床肿瘤学会年会（2024ASCO）公布了EV-202乳腺癌队列的研究结果，虽然预先设定的总缓解率效能标准未达到，但在三阴性乳腺癌（TNBC）队列和激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌队列中均观察到了一定的抗肿瘤活性。同样在2024ASCO上，另一种靶向Nectin-4的ADC9MW2821研究成果公布，在包括20例的三阴性乳腺癌队列中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和80.0%，在其他实体瘤类型的患者中也观察到客观缓解。这些研究成果为Nectin-4在乳腺癌治疗中的应用提供了新的思路和希望。

因此，深入研究Nectin-4在乳腺癌中的表达、功能及作用机制，不仅有助于进一步揭示乳腺癌的发病机制，而且对于开发新的乳腺癌治疗策略、提高患者的生存率和生活质量具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2研究目的与创新点

本研究旨在从多个维度深入解析Nectin-4在乳腺癌中的作用，具体目的如下：一是明确Nectin-4在乳腺癌组织及细胞系中的表达情况，分析其表达水平与乳腺癌患者临床病理特征及预后的相关性，为乳腺癌的诊断和预后评估提供新的生物标志物；二是探究Nectin-4对乳腺癌细胞生物学行为的影响，包括增殖、迁移、侵袭、凋亡等，揭示其在乳腺癌发生、发展过程中的功能；三是深入研究Nectin-4影响乳腺癌细胞生物学行为的分子机制，明确其参与的信号通路及相关调控网络，为乳腺癌的靶向治疗提供理论依据；四是评估以Nectin-4为靶点的治疗策略在乳腺癌治疗中的有效性和安全性，为临床应用提供实验依据。

本研究的创新点在于采用多维度的研究方法，全面深入地解析Nectin-4在乳腺癌中的作用。在研究内容上，不仅关注Nectin-4的表达与临床病理特征及预后的关系，还深入探究其对乳腺癌细胞生物学行为的影响及分子机制，为乳腺癌的研究提供了更全面、深入的视角；在研究方法上，综合运用分子生物学、细胞生物学、生物信息学等多种技术手段，从基因、蛋白、细胞及动物模型等多个层面进行研究，确保研究结果的可靠性