第八章药物制剂的设计.pptVIP

处方前研究的基本程序1.药物（全新药物）——化学结构研究——光谱及色谱特征研究——多晶型及光学异构体研究——溶解性研究——解离性质研究——稳定性研究——分配性质研究——吸收性质研究——（动物药动学研究）——粉体学性质研究——辅料相互作用研究——参考资料比较研究——确定及修改处方设计及工艺设计方案2.药物（现有药物）——资料调研——分析方法选择——针对目标剂型及制剂的特别项目研究——确定及修改处方及工艺设计方案第30页，共71页，星期日，2025年，2月5日处方前工作的主要任务处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。第31页，共71页，星期日，2025年，2月5日一.化合物的物理性质测定（一）溶解度和pKa（二）油水分配系数（p19)（三）固有溶出速度二.原料药的固态性质（四）盐型（五）多晶型（六）吸湿性（七）粉体学性质处方前研究第32页，共71页，星期日，2025年，2月5日（表观）溶解度的测定过程操作需要两个条件：恒温水浴和搅拌操作：将过量药物加入容器（如西林瓶）加入定量溶剂，置于恒温水浴搅拌，或者直接使用带恒温水浴的摇床，取样时使用注射器和微孔滤膜（在同样温度下预热过的），过滤，弃去初滤液，接取续滤液，并定量快速稀释。一般取样点大概在搅拌12h之后，取样三次以上（12,24和36h）前后数据RSD小于2%，其平均值即为平衡溶解度了。（p21)第33页，共71页，星期日，2025年，2月5日三.稳定性和配伍研究（一）药用化合物的稳定性（二）辅料的配伍研究处方前研究第34页，共71页，星期日，2025年，2月5日一、理化性质测定1、光盘检索：CA、IPA、Medline、DrugPharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：Medline（Pubmed）、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等3、期刊检索：JControlRelease,MolPharm,EurJPharmBiopharm,IntJPharm,EurJPharmSci,JPharmSci,PharmRes,DDIP,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。4、书刊检索：5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。?6、专利检索：欧洲专利网，中国专利网文献检索:第35页，共71页，星期日，2025年，2月5日处方前工作首先应测定解离度，药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。一、理化性质测定（一）解离度和解离常数第36页，共71页，星期日，2025年，2月5日药物的pKa值、环境pH值、药物解离度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性药物????????pH=pKa+log[A-]/[HA]弱碱性药物????????pH=pKa+log[B]/[BH+]（掌握公式及推导过程）（一）解离度和解离常数第37页，共71页，星期日，2025年，2月5日弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-lg[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa当[HA]=[A-]时BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa当[BH+]=[B]时离子型非离子型第38页，共71页，星期日，2025年，2月5日Henderson-Hasselbach公式

（亨德森-哈塞尔巴尔赫方程，掌握）不论对于弱酸，还是弱碱：pH=pKa+lg([base]/[acid])第39页，共71页，星期日，2025年，2月5日Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：1.根据不同pH值时所对应的药物固有溶解度，测定pKa值。2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的表观溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和pH值的关系。第40页，共71页，星期日，2025年，