手性药物的拆分技术.pptVIP

用于手性碱拆分的拆分试剂酒石酸及其酰基衍生物是拆分碱性化合物的常用试剂是一个多元酸，拆分时使用量与被拆分物摩尔比为1:1，得的是非对映异构体的酸式盐酰基衍生物酸性比酒石酸强芳酰基的引入提供了额外的作用基团增强了酰基衍生物对被拆分物的非对映体的识别，并且使所形成的非对映体更易结晶第30页，共73页，星期日，2025年，2月5日用于手性碱拆分的拆分试剂脱氧胆酸拆分水溶性比较高的胺，效果比较好扁桃酸及其衍生物和Mosher酸可拆分伯胺、仲胺类化合物酸性比较强的樟脑磺酸和(S)-(+)-1,1’-联萘基磷酸(pKa=2.5)可作为难以拆分的叔胺类化合物的拆分剂第31页，共73页，星期日，2025年，2月5日用于氨基酸拆分的拆分试剂在有机合成中，外消旋氨基酸的拆分通常使用其保护的形式，大多数为氨基酰化的产物，如：N-乙酰基、N-甲酰基、N-苯甲酰基、N-对甲苯磺酰基、N-邻苯二甲酰基、N-苄氧羰基、N-(对硝基苯基)亚磺酰基外消旋氨基酸的氨基酰化产物成为了酸性化合物，可通过使用碱性拆分剂拆分，如：番木鳖碱、奎宁及麻黄碱氨基酸可直接用手性酸作拆分剂进行拆分，而不必将氨基酸进行保护，如：可用扁桃酸进行氨基酸的拆分；10-樟脑磺酸拆分2-叔丁基甘氨酸第32页，共73页，星期日，2025年，2月5日用于拆分手性羟基化合物的拆分试剂含有羟基的化合物有醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚对醇类化合物的拆分通常采用酯衍生化的方法早期使用邻苯二甲酸酐和醇反应制成邻苯二甲酸单酯，再利用其中一个游离的羧基和手性的碱性拆分剂形成非对映异构体的盐现在可将醇直接和手性的羧酸反应形成非对映异构体的酯，通过结晶的方法或色谱分离的方法来进行拆分常用的手性拆分剂有：扁桃酸及其衍生物和Mosher酸、10-樟脑磺酸等二醇化合物含有双羟基，在转变成酯时通常转变为单酯即可ω-莰烷酸还可以用于手性含酚类化合物的拆分利用手性的异氰酸酯，如：(R)-萘乙基异氰酸酯和胺类化合物反应形成非对映体的氨基甲酸酯同样可以达到目的。这一方法对难拆分的醇，特别是叔醇的拆分也可以得到较好的结果第33页，共73页，星期日，2025年，2月5日用于手性醛和酮拆分的拆分试剂原理：利用羰基的反应活性将其转变成含共价键的非对映异构体再进行拆分利用邻位手性二羟基和醛、酮的羰基缩合生成非对映异构体的缩醛或缩酮进行拆分，如酒石酸衍生物和(R,R)-2,3-丁烷二醇利用手性的胺、氨基酸酯和肼与醛或酮的羰基形成非对映异构体的希夫碱、腙来进行拆分。如抗生育药物棉酚(gossypol)的拆分醛和酮类化合物还可以通过和邻羟基胺或邻二胺反应生成非对映异构体的噁唑烷或咪唑烷如：麻黄碱(ephedrine)第34页，共73页，星期日，2025年，2月5日9组合拆分(combinatorialresolution)定义：采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族(resolvingagentfamily)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分实验发现，在待拆分的外消旋体溶液中加入一组拆分剂家族后，通常可以很快地沉淀得到非对映异构体盐的结晶，拆分得到的化合物的光学纯度(e.e.)高达90%以上，收率几乎达到定量的程度第35页，共73页，星期日，2025年，2月5日组合拆分特点与前述的经典拆分方法相比较：结晶速度快，收率高，纯度也较高前面提及的“形成非对映异构体”的拆分原理，是采用单一的纯度较高的拆分剂与被拆分的外消旋手性化合物形成一对非对映异构体的盐，利用这一对非对映异构体的溶解度差别，将其分离，达到拆分的目的。但是并不是每一种手性化合物都可以用作拆分剂的第36页，共73页，星期日，2025年，2月5日组合拆分试剂拆分剂家族：常用的手性拆分剂为原料经结构修饰得到的衍生物也可是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物也可是含有消旋物的混合物拆分剂家族组成不同，但各组分的比例相等拆分剂家族不是各种拆分剂的随机组合，也不是具有相同官能团拆分剂(例如手性羧酸如酒石酸、乳酸、苹果酸)相混合在拆分剂家族中，各个拆分剂之间有非常强的结构类似性和立体化学的均一性(主要指同一的手性和化合物的对映纯度)第37页，共73页，星期日，2025年，2月5日组合拆分试剂1——拆分酸性化合物a-苯乙胺类拆分剂家族PE-I，PE-II和PE-III邻氨基醇PG第38页，共73页，星期日，2025年，2月5日组合拆分试剂2——拆分碱性化合物酒石酸类衍生物的拆分剂家族T和TA拆分剂家族P，PGA和M也可用于氨基醇