老年糖尿病药物课件.pptVIP

四、噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）噻唑烷二酮類藥物是一類具有2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）結構的化合物，包括羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglizone)、賽格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中羅格列酮與吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特發性肝細胞損傷於2000年被淘汰。本類藥物是一類新型的Ins敏感劑（sensitizers），能明顯改善T2DM患者的胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對T2DM及心血管併發症產生顯著療效。（一）作用機理TDs能競爭性地結合並活化過氧化物-增殖體活化受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ），該受體是與Ins反應基因的表達及調節有關、並參與代謝調節的核受體超家屬中一員。PPARγ活化後能調節Ins反應基因的轉錄。改善Ins敏感性和Ins抵抗1.直接刺激Ins調節的心肌、骨骼肌、脂肪組織糖攝取和糖的處置，促進糖的轉運，減少肝臟糖的產生，增加糖元合成和糖的氧化。2.啟動的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體，促進脂肪細胞分化，產生大量小脂肪細胞，並使其從內臟遷移到對Ins更敏感的皮下脂肪組織，從而改善Ins的敏感性3.腫瘤壞死因數α（TNFα）、脂聯素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪組織產生的細胞因數可能是引起全身性Ins抵抗及β細胞分泌功能障礙的原因，本類藥物明顯減少這些基因的表達，可改善Ins抵抗及β細胞功能改善Ins敏感性和Ins抵抗機理：4.增加外周組織葡萄糖轉運體1和4（GLUT1和GLUT4）基因的表達，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運5.PPARγ在脂肪組織的表達遠大於肌肉組織與肝臟，TDs引起的游離脂肪酸代謝改變現認為是肝臟和骨骼肌Ins信號轉導的關鍵，在T2DM患者血漿游離脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉對糖的處置，增加肝糖的產生；TDs通過恢復Ins對脂肪組織分解的抑制，減少迴圈中游離脂肪酸，從而減少Ins抵抗6.TDs能增加Ins受體的數量，阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進Ins受體底物-1的磷酸化，從而增強Ins信號傳遞（二）降糖作用羅格列酮和吡格列酮單用可使T2DM患者的FPG水準平均下降25-60mg/dL，HbA1c下降0.6-1.9%；在大於65歲老年T2DM組與小於65歲T2DM組的比較研究中，羅格列酮產生類似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖鉗夾法測定Ins敏感性，發現羅格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一雙盲安慰劑對照研究中發現，羅格列酮（8mg/天）使用26周後，使Ins敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水準計算胰島β細胞功能及Ins抵抗的動態模型研究表明，單用羅格列酮（4-8mg/天）可使Ins抵抗較治療前下降16-25%，β細胞功能增加50-65%。TDs能與SUs、甲福明和Ins合用，在用SU類藥物的基礎上加用羅格列酮可使HbA1c進一步下降，對使用最大劑量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用羅格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖藥無效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用羅格列酮可明顯減少每日Ins用量，使血糖和HbA1c維持於理想水準。TDs理論上也能與美格替奈類或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用，但由於資料有限，尚未被美國FDA接受。在T2DMIns抵抗主要的脂質異常表現為甘油三酯、游離脂肪酸升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，低密度脂蛋白（LDL）成分改變，羅格列酮與吡格列酮對血脂的影響不全相同，兩者雖都可降低血甘油三酯與游離脂肪酸、升高HDL，但羅格列酮可增加LDL的濃度而吡格列酮不影響LDL濃度，故如有脂質異常的糖尿病人可優先考慮用吡格列酮。TDs通過抑制血小板內磷酸肌醇信號通路而明顯降低二磷酸腺苷、膠原蛋白和血栓誘導的最大血小板聚集反應，並通過抑制內皮生長因數誘導的內皮細胞有絲分裂和增生而發揮抗動脈粥樣硬化作用、保護血管，還可使收縮壓、舒張壓下降，減少T2DM心血管併發症TDs還可明顯減輕腎小球的病理改變，從而延緩蛋白尿的發生（三）適應證與用法有空腹血漿Ins或C肽水準升高、肥胖、Ins抵抗、多囊卵巢症、腎功不良、雖正用SUs但FPG或PPG升高的T2DM患者可考慮用TDs羅格列酮的開始劑量為每天口服4mg，可一次服或分兩次服，如治療12周後效果不滿意，可增加到每天8mg吡格列酮開始劑量為每天一次口服15mg或30mg，如效果不滿意，可增加到