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《认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识（2025版）解读》

一、引言

认知障碍疾病是一组以记忆、思维、语言、执行功能等认知域进行性减退为核心特征的神经系统疾病，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。随着我国人口老龄化加速，认知障碍疾病的发病率持续上升，已成为重大公共卫生挑战。

《认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识（2025版）》的发布，标志着我国在这一领域的基因诊断进入了标准化、规范化的新阶段。本解读将从多个维度全面剖析该共识，为临床实践提供系统指导。

二、共识制定背景与意义

2.1技术驱动

-NGS技术普及：全外显子组测序(WES)、全基因组测序(WGS)成本下降，提高了基因检测可及性

-液体活检发展：脑脊液和血液中神经丝轻链(NfL)等生物标志物检测技术成熟

-多组学整合：基因组、转录组、表观遗传组数据的综合分析成为可能

2.2临床需求

-认知障碍疾病病因复杂，临床表现重叠，传统诊断手段难以精准分型

-部分可治性认知障碍(如某些遗传代谢性疾病)亟需早期识别

-精准诊断有助于个体化治疗、遗传咨询和家庭成员风险评估

2.3共识意义

-首次在国内建立了认知障碍疾病基因诊断的系统框架

-明确了不同类型认知障碍的检测路径和技术选择

-强调了检测前后遗传咨询和伦理规范的重要性

三、认知障碍疾病谱系与遗传特点

3.1疾病分类

1.?神经变性性认知障碍

-阿尔茨海默病(AD)

-额颞叶变性(FTLD)

-路易体痴呆(DLB)

-亨廷顿病(HD)

2.?遗传性代谢性疾病

-肾上腺脑白质营养不良

-异染性脑白质营养不良

-尼曼-匹克病C型

3.?脑血管性认知障碍

-CADASIL(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑小血管病)

-CARASIL(常染色体隐性遗传性脑小血管病)

4.?其他遗传综合征

-唐氏综合征(21三体)

-脆性X综合征

-朊蛋白病

3.2遗传模式

-常染色体显性：如APP、PSEN1、PSEN2(AD)；MAPT、GRN(FTLD)

-常染色体隐性：如TREM2(AD风险)；FUS(FTLD)

-X连锁：如FMR1(脆性X综合征)

-三核苷酸重复：如HTT(HD)；C9orf72(FTLD/ALS)

四、基因诊断策略总体框架

4.1诊断原则

-分层检测：从临床评估到靶向检测，再到全外显子/全基因组测序

-多学科协作：神经科、遗传咨询科、检验科、生物信息科共同参与

-动态评估：结合纵向临床随访和多时点检测结果综合判断

4.2检测路径

1.?临床评估：详细病史、体格检查、神经心理评估

2.?基础检查：血液生化、甲状腺功能、维生素B12、梅毒血清学等

3.?影像评估：头颅MRI平扫+海马相、FDG-PET(必要时)

4.?生物标志物：脑脊液Aβ42/Aβ40比值、p-tau181；血液NfL

5.?基因检测：

-一线：靶向基因panel或单基因检测

-二线：全外显子组测序

-三线：全基因组测序+RNA分析

4.3技术选择依据

-疾病类型：明确的临床表型指导初始检测策略

-家族史：阳性家族史优先考虑已知致病基因

-发病年龄：早发型(≤65岁)更倾向于单基因致病

-特殊征象：如癫痫、运动障碍提示特定遗传病因

五、主要认知障碍疾病的基因诊断策略

5.1阿尔茨海默病(AD)

检测建议：

-早发型AD(65岁)：优先检测APP、PSEN1、PSEN2

-晚发型AD(≥65岁)：

-有家族史：可考虑APOEε4检测，结合多基因风险评分

-散发病例：仅在有特殊临床特征时考虑基因检测

结果解读：

-APP、PSEN1、PSEN2致病性变异：可确诊家族性AD

-APOEε4等位基因：风险因素，非决定性证据

-TREM2稀有变异：中度风险因素

5.2额颞叶变性(FTLD)

检测建议：

-优先检测GRN、MAPT、C9orf72

-阴性者考虑FUS、TARDBP、VCP等基因

-仍未明确可升级至全外显子组测序

特殊考虑：

-C9orf72需采用特殊检测方法(重复引物PCR或Southernblot)

-GRN检测需注意拷贝数变异(CNV)

5.3路易体痴呆(DLB)

检测建议：

-基因检测不作为常规，主要用于鉴别诊断

-可考虑SNCA、LRRK2、GBA等帕金森病相关基因

-排除AD、FTLD等其他疾病

5.4亨廷顿病(HD)

检测建议：

-典型临床表现者直接检测HTT基因CAG重复数

-CAG重复数分类：

-27：正常

-27-35：中间型(不致病)

-36-39：不完全外显

-≥40：完全外显

5.5遗传性脑小血管病

CADASIL：

-典型表现：反复卒中、认知下降、偏头痛

-检测