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临床试验知情同意书

一、试验基本信息

本试验全称为“注射用重组人源化抗PD-1单克隆抗体（XX-001）联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验”。试验方案版本号为V1.0，生效日期为2023年9月15日。

二、试验背景与目的

（一）背景

胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）是全球常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年数据，其全球年新发患者约108.9万例，死亡约76.8万例，我国年新发患者约47.9万例，死亡约37.4万例，疾病负担沉重。对于不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ患者，一线标准化疗（如奥沙利铂联合卡培他滨或氟尿嘧啶）的中位总生存期（OS）通常为10-12个月，客观缓解率（ORR）约30%-40%，临床需求远未满足。

近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在胃癌治疗中展现出潜力。KEYNOTE-062研究显示，帕博利珠单抗单药或联合化疗在PD-L1CPS≥10的晚期胃癌一线治疗中OS优于化疗；CheckMate648研究证实，纳武利尤单抗联合化疗可显著延长PD-L1CPS≥5患者的OS。然而，现有药物存在人群限制（如仅覆盖PD-L1阳性患者）、疗效差异（部分患者无应答）及免疫相关不良反应（irAEs）管理挑战等问题。

注射用重组人源化抗PD-1单克隆抗体（XX-001）是我国自主研发的全人源IgG4κ型单克隆抗体，通过高亲和力结合PD-1受体，阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞抗肿瘤免疫应答。临床前研究显示，XX-001与PD-1的结合解离常数（KD）为0.2nM，体外阻断PD-1/PD-L1结合的半数抑制浓度（IC50）为0.3μg/mL，优于同类已上市药物；食蟹猴重复给药毒性试验中，最高剂量（20mg/kg）未观察到明显毒性反应。Ⅰ期临床试验（NC纳入30例晚期实体瘤患者，结果显示XX-001单药耐受性良好，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为13.3%（4/30），未出现4级及以上TRAE；在PD-L1CPS≥1的胃癌患者中（n=5），ORR为40%（2/5），疾病控制率（DCR）为80%（4/5），提示其在胃癌治疗中具有潜在优势。

（二）试验目的

1.主要目的：比较XX-001联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）与安慰剂联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性G/GEJ患者的总生存期（OS）。

2.次要目的：

（1）比较两组的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）；

（2）评估XX-001联合化疗的安全性和耐受性（包括TRAE、irAEs的发生率及严重程度）；

（3）探索PD-L1表达（CPS评分）、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等生物标志物与疗效的相关性；

（4）评估患者报告的结局（PRO），包括欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表（EORTCQLQ-C30）及胃癌特异性模块（EORTCQLQ-STO22）评分变化。

三、试验设计与方法

（一）试验类型与分组

本试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。采用中心分层的区组随机化方法，分层因素包括：PD-L1CPS（1vs.≥1）、转移部位数目（≤2个vs.2个）、是否接受过新辅助/辅助化疗（是vs.否）。受试者将按1:1比例分配至试验组（XX-001200mgq3w+奥沙利铂130mg/m2d1+卡培他滨1000mg/m2bidd1-14，q3w）或对照组（安慰剂q3w+奥沙利铂130mg/m2d1+卡培他滨1000mg/m2bidd1-14，q3w），每个区组大小为4例。

（二）干预措施

1.试验组药物：

（1）XX-001：静脉滴注，每次200mg，每3周（21天）一次，首次给药在化疗当天（d1），滴注时间为30-60分钟；

（2）奥沙利铂：静脉滴注，每次130mg/m2，d1给药，滴注时间为2-6小时；

（3）卡培他滨：口服，每次1000mg/m2，每日2次（早、晚餐后30分钟），d1至d14给药，d15-d21停药。

2.对照组药物：

（1）安慰剂：与XX-001外观、体积、给药方式完全一致的无活性制剂，静脉滴注，每3周一次；

（2）奥沙利铂与卡培他滨的给药方案同试验组。

3.治疗周期与终止条件：

（1）治疗周期：每3周为一个周期，最多接受24个周期（约1年）治疗，或直至疾病进展（根据RECISTv1.1标准）、不可耐受的毒性、受试者退出