17.抗生素 精品课件.pptVIP

第17章微生物在其他药物生产中的应用维生素：V-C，V-B2，VB12氨基酸：谷氨酸、赖氨酸酶及其酶抑制剂：链激酶、天冬氨酸酶；抑肽素、泛涎菌素甾体化合物的天然不敏感性（固有抗药性）：有些微生物由于具有一些独特的结构或代谢，天生对药物不敏感。革兰氏阴性杆菌对对青霉素G本来就耐药；铜绿假单胞菌对一代与二代头孢菌素都耐药；链球菌对氨基糖甙类抗生素耐药等。这是原来的生物学特性，有人称之为药物耐药性(Drugtolerance)获得抗药性：有些微生物对原来敏感的抗生素通过遗传性的改变而获得的抗药性。基因突变获得性耐药主要来自敏感菌与抗生素接触以后基因突变，从而产生耐药性变异株；基因转移获得性耐药也可通过耐药基因转移而形成，如某些敏感菌株在获得耐药基因后即转变为耐药菌株。多重抗药性：某一微生物可同时对两种以上作用机制不同的药物所产生的抗药性。交叉抗药性：有些微生物对结构类似或作用机制类似的抗生素均有抗药性的现象。赖药性：一些由于基因突变而致的抗药菌，不仅对该药物具有抗性，而且需要该药物作为特殊的营养因素。耐受性：MIC提高后，表现为抑菌，而不是杀菌。二、抗药性产生的遗传学机制1.自发突变加药物选择2.细胞间抗药性的基因转移细菌抗药性的产生：三、抗药性产生的生物化学机制１、产生使抗生素结构改变的酶（钝化酶）细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药物的酶，是抗菌药在与细菌作用前即被破坏而失去抗菌作用。例如，真对β－内酰胺类抗生素可产生β－内酰胺酶，对氨基苷类抗生素可产生相应的钝化酶。β-内酰胺酶通过产生β-内酰胺酶使β-内酰胺环水解。含β-内酰胺结构的青霉素和头孢菌素类是目前临床上常用于治疗各种感染的抗生素，由于经常使用，细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制株日益增多。主要有由铜绿假单胞菌和肠杆菌科产生的Ⅰ型诱导酶和多数由克雷伯氏菌和肠杆菌产生的超广谱酶。氨基糖甙类纯化酶氨基甙类抗生素纯化酶有乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶三大类。２、抗菌药物作用靶位被修饰A．靶位的改变。主要有三种：基因改变产生低亲和力的靶酶；靶酶的合成大大增加；产生新的靶酶替代原来的靶酶；染色体的突变或耐药性质粒的获得均可改变靶位蛋白，降低靶位蛋白与抗生素的亲和力。肠球菌属临床分离菌中发现对糖肽类(万古霉素和替考拉宁)耐药可能与一个新的39ku细胞膜蛋白有关B.靶位结构的改变某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲和力下降引发了耐药。仅在分支杆菌属的临床分离菌发现基因复制和启动子突变被认为与此有关。TEMβ-内酰胺酶的高度产生而导致对克拉维酸的耐药曾见报道,也可认为是药物靶位的过度表达。３、细胞膜通透性的改变A.细胞外膜渗透性降低引发的耐药：革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。内膜通道变化，降低药物穿透性对药物产生耐药。细菌的外膜具有屏障作用，可抵御有害物质的侵入。例如铜绿假单胞菌就有这样强大的膜，很多抗生素均因不能透过其外膜而失去抗铜绿假单胞菌的功能。细菌在长期接触抗生素后，外膜的通透性亦可发生改变。如果长期使用G治疗淋球菌感染，淋球菌可改变细胞膜的通透性，从而妨碍药物进入菌体。B.细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。减少药物蓄积的现象在大环内酯类、四环素类和喹诺酮类抗生素中是最常见的现象。通过位于膜上能量依赖型主动外排机理，可以解释肺炎链球菌对大环内酯类的耐药。喹诺酮类药物从革兰氏阴性细菌中的主动排出是通过穿过内膜的扩散作用和可饱和的能量依赖过程。四、抗药性的控制1合理使用抗生素2寻找新药3加强抗药机制的研究4研制质粒消除剂5加强药政管理第七节、抗生素的效价、单位及效价测定法一、抗生素的效价和单位效价：同一条件下比较抗生素的检品和标准品的抗菌活性，从而得出检品的效价。单位：衡量抗生素有效成分的具体标尺。**第三篇微生物在药学中的应用发酵：利用培养微生物来制备产物的任何过程。第17章抗生素拮抗菌：具有拮抗能力。即具有能够抑制或杀灭另一种微生物的能力的微生物。第一节抗生素的概念和分类（1）抗生素的概念