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第五章烃化反应第1页,共38页,星期日,2025年,2月5日定义:烃基:饱和、不饱和、脂肪、芳香型烃基等。分类:被烃化物+烃化剂产物R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烃化,形成-OR醚;R-NH2(NH3)-NH2中N上烃化,形成伯、仲、叔胺;R-C活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.1)按形成键的形式分类第一节、烃化反应一、概述第2页,共38页,星期日,2025年,2月5日2)按烃化剂的种类分类卤代烷:RX最常用硫酸酯、芳磺酸酯醇烯烃醚类环氧烷:发生羟乙基化CH2N2:很好的重氮化试剂第3页,共38页,星期日,2025年,2月5日形成O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。1、制备特定活性化合物在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第4页,共38页,星期日,2025年,2月5日2、制备官能团转化的中间体3、作为保护基、阻断基等第5页,共38页,星期日,2025年,2月5日当R相同,活性:RIRBrRClRF当X相同时:1)分子量小的RX分子量大的RX;2)伯卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应,生成大量烯烃,不宜采用。3)卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArX1.氧原子上的烃化反应⑴醇与卤代烃反应威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。催化剂:金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。二、卤代烃类烃化剂药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。活性次序:第6页,共38页,星期日,2025年,2月5日催化剂和溶剂:强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH溶剂:过量醇(既是溶质又是溶剂)主要影响因素非质子溶剂:苯、甲苯(Tol)、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂:有助于R-CH2X解离,但是RO-易发生溶剂化,因此通常不用质子性溶剂。第7页,共38页,星期日,2025年,2月5日醇的结构该反应中的ROH可以具有不同结构。活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化;活性大的ROH,不必事先制成RONa,而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。Eg:第8页,共38页,星期日,2025年,2月5日前一反应醇的活性较差,需先做成醇钠在反应;后一反应,采用二苯甲醇为原料,由于苯基的吸电子作用,羟基氢原子活性↑,在NaOH存在下即可顺利反应。显然后一反应优于前一反应。抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:第9页,共38页,星期日,2025年,2月5日(2)酚与卤代烃的反应酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚,反应接近中性时,即基本完成。常用的碱是:NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂:H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。消炎镇痛药苄达明的合成:OH第10页,共38页,星期日,2025年,2月5日Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:中枢兴奋药甲氯酚酯的中间体第11页,共38页,星期日,2025年,2月5日特例:若酚羟基的的邻近有羰基存在时,羰基与羟基之间易形成分子内氢键,使该羟基难以发生烃化反应。Eg:水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应,得到水杨酸甲酯,而不是羟基烃化产物。中草药中的黄酮类化合物,其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。第12页,共38页,星期日,2025年,2月5日分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。多元酚的选择性烃化Eg.第13页,共38页,星期日,2025年,2月5日2.氮原子上的烃化反应氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易进行。⑴氨与卤代烃的反应卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐)合成胺类的主要方法之一第14页,共38页,星期日,2025年,2月5日②加布里尔反应:将氨先制成邻苯二甲酰亚胺,再进行氮烃化反应。①使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化,主要得伯胺。伯胺的制备:应用范围较广,除少
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