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卵巢癌靶向治疗应用及进展

卵巢上皮癌(简称卵巢癌)的死亡率在女性总癌症中居第5位，

且在女性生殖系统恶性肿瘤中居首位。在中国，2022年预计有近5.7

万的卵巢癌新发病例和3.9万的死亡病例⑴，且呈上升趋势。由于起

病较为隐匿，早期患者缺乏特异性症及特征，约70%的患者诊断时

即为晚期，5年生存率为30%〜40%。对晚期患者来说，肿瘤细胞减灭

术及钳类为基础的联合化疗是卵巢癌治疗的基石，多数患者一线治疗

后可获得缓解，但70%左右的患者仍会在2〜3年内复发，并接受补救

治疗，且无治疗间期不断缩短，最终导致死亡。探索新的治疗模式是

近年来卵巢癌研究的热点和难点。靶向治疗(targetedtherapy)是

指应用某些特定的单克隆抗体或小分子药物对肿瘤发生、发展过程中

的靶点进行干扰以达到抗肿瘤的目的。目前卵巢癌靶向治疗主要包括

抗血管生成药物、聚腺甘二磷酸核糖聚合酶(polyadenosine

diphosphateribosepolymerase,PARP)抑制剂以及其他类药物等，

下面将对靶向治疗相关药物进行系统阐述，以期将繁杂的循证医学证

据归类汇总，梳理临床和分子特征助力临床决策和个体化诊疗的脉路。

一、抗血管生成药物

1.卵巢癌一线维持治疗：抗血管生成药物贝伐珠单抗是第一个被

美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于

卵巢癌一线维持治疗的药物，相关的临床研究包括GG-218和ICN7,

结果显示出明显的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)

获益，但无总生存(overallsurvival,OS)获益妇〕。从2019年得

到的GG-218的最终OS数据结果⑷看，经过中位随访12.9个月、

剔除了组间交叉及化疗组二线应用贝伐珠单抗等数据后，三组之间的

总生存仍未见明显差异。只有探索性分析结果显示，IV期患者在贝伐

维持组的总生存可能优于对照组（42.8个月vs.32.6个月；HR=.75,

95%CI:.59〜.95）。另一个几乎同期发表的ICN7研究采取了更短

的治疗周期（维持12个疗程）和更低的贝伐珠单抗剂量（7.5mg/kg）,

结果显示贝伐珠单抗组有更高的PFS获益，整体S未见明显差异；

但事后的亚组分析结果⑸显示在高复发风险组（IV期、III期有残留病

灶、未行手术）可观察到明显的OS获益趋势。且随后的相关研究⑹

发现延长贝伐珠单抗的维持治疗时间并不能改善总生存，对贝伐一线

维持治疗时长的推荐仍为15个月。

除了以贝伐珠单抗为代表的大分子单克隆抗体外，还有一类抗血

管生成药物：小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase

inhibitor,TKI）如西地尼布、帕哩帕尼、索拉非尼以及国内自主研

发上市的安罗替尼、阿帕替尼等。其用于卵巢癌一线维持治疗的研究

结果显示中位总生存期无改善，且相关副反应明显增加，故目前国内

外指南均不推荐。

2.复发性卵巢癌的治疗：在复发性卵巢癌的维持治疗中，贝伐珠

单抗也是研究最多的的抗血管药物。经典的研究包括OCEANS⑺和

GG-213⑻，结果显示在伯敏感复发卵巢癌中，贝伐珠单抗联合化疗

并序贯贝伐珠单抗维持的方案提高患者的PFS3.4〜4个月，降低疾病

进展风险37%〜42%,且S有延长的趋势。基于此，贝伐珠单抗被批

准用于伯敏感复发卵巢癌的维持治疗。其他小分子TKI药物用于复发

性卵巢癌的维持治疗数据有限，目前尚未得到临床指南推荐。

AURELIA研究⑼结果显示，在伯耐药复发卵巢癌中，非伯单药联

合贝伐珠单抗较非伯单药的中位PFS延长了3.3个月（6.7个月

vs.3.4个月），疾病复发风险降低了52%。基于此研究结果，贝伐珠

单抗联合化疗成为了钳耐药复发卵巢癌治疗的标准方案。

二、PARP抑制剂

1.卵巢癌一线维持治疗：PARP抑制剂的出现从根本上改变了卵

巢癌的治疗格局，“协同致死（syntheticlethality）”是其发挥抗

肿瘤作用的主要机制。很多研究表明，PARP抑制剂在卵巢癌一线维

持治疗中疗效确切且副反应可耐受。目前国内获批用于晚期卵巢癌一

线维持治疗的药物主要为奥拉帕利和尼拉帕利。

奥拉帕利是首个获批一线维持治疗适应证的PARP抑制剂。SL1

研究®结果显示，和安慰剂组