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PLGACS双层载药阳离子纳米粒：脑胶质瘤治疗的创新突破与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

脑胶质瘤作为原发性中枢神经系统肿瘤中占比最大的肿瘤，严重威胁着人类的身体健康。在成人中，其发病率约为（2-3）/10万，且20-39岁的男性患者发病率相对较高。尽管当前采用手术、放疗和化疗等综合治疗手段，但胶质瘤治疗后几乎普遍复发，患者平均生存期仅为14.6个月，是一种致命性疾病。

手术治疗面临诸多难题，肿瘤组织切除术复杂且技术门槛高，肿瘤与健康组织界限不清，难以通过手术切除所有脑瘤细胞，为复发埋下隐患，同时胶质瘤的高度侵袭性和浸润性也增加了切除难度。化疗方面，血脑屏障（BBB）存在于胶质瘤肿瘤边缘，限制了大多数治疗药物的渗透，使得药物进入脑内的可能性降低。即便部分化疗药物能够穿透血脑屏障，由于化疗耐药的多个蛋白过度表达而产生的药物抵抗性等问题，导致肿瘤中药物的累积量较低，单次给药难以取得最佳疗效，无法显著改善胶质瘤的获得性化疗耐药。放疗则存在副反应难以解决的问题。因此，寻找一种高效、安全的治疗脑胶质瘤的新方法迫在眉睫。

纳米技术的兴起为脑胶质瘤的治疗带来了新的希望。纳米粒子（NPs）具有缓释性、靶向性和亲和性等特征，在保持药物稳定性方面优势明显，可成为抗肿瘤药物的理想载体。纳米材料作为药物载体，为胶质瘤的治疗开辟了全新的思路。通过对纳米粒子进行修饰，能够使其更好地穿透血脑屏障并靶向肿瘤细胞，提高治疗效果的同时减少对正常细胞的损害。因此，研究纳米粒在脑胶质瘤治疗中的应用具有重要的现实意义，有望改善患者的预后，提高患者的生存质量和生存期。

1.2国内外研究现状

在国外，对于脑胶质瘤的治疗研究一直是医学领域的重点。手术方面，不断改进手术技术和设备，如术中磁共振、导航系统及术中电生理监测的应用，提高了手术的全切率并降低风险，但仍无法解决肿瘤残留和复发问题。放疗领域，主要集中在放射剂量、放射野、时间间隔的改进以及放射增敏剂的应用和选择上，放、化疗联合应用虽提高了患者生存期，但仍存在诸多局限性。化疗中，欧美国家常用PCV方案（洛莫司汀、甲基苄肼、长春新碱）、BC方案（顺铂、BCNU）等，但血脑屏障和药物耐药性问题始终制约着化疗效果。

在纳米技术治疗脑胶质瘤的研究中，美国和欧洲的科研团队处于领先地位。他们致力于开发各种纳米粒子作为药物载体，如纳米脂质体、聚合物胶束和树枝状大分子等。通过对纳米粒子表面进行修饰，使其能够跨越血脑屏障并靶向肿瘤细胞。研究出一种由聚合人血清白蛋白（HSA）和低聚乙二醇（OEG）组成的纳米颗粒，表面涂有肿瘤穿膜肽iRGD，可靶向GBM中的CXCL2/CXCR4通路，成功向胶质母细胞瘤递送CXCR4抑制剂，激活免疫系统对抗脑肿瘤。

国内在脑胶质瘤治疗及纳米技术应用方面也取得了显著进展。手术技术不断提升，与国际先进水平接轨。放疗和化疗的联合应用也在广泛开展，并且结合国内患者特点进行了一些优化。在纳米技术研究方面，哈尔滨工业大学科研团队创造性研发出“特洛伊纳米机器人（Irojanbot）”，成功在肿瘤模型小鼠身上穿越血脑屏障，将药物主动靶向输送至胶质瘤病灶中心区域，为脑部恶性肿瘤治疗带来全新解决方案，其主动靶向效率是常规纳米载体的5倍，有效抑制了肿瘤生长。

然而，目前国内外对于纳米粒治疗脑胶质瘤的研究仍存在一些问题。一方面，纳米粒子的制备工艺还不够成熟，不同制备方法得到的纳米粒子在粒径、形态、稳定性等方面存在差异，影响其治疗效果和安全性。另一方面，纳米粒子在体内的作用机制尚未完全明确，尤其是纳米粒子与生物分子的相互作用以及对免疫系统的影响等方面，还需要进一步深入研究。此外，纳米粒子的大规模生产和临床应用还面临诸多挑战，如生产成本高、质量控制难等。

1.3研究目的与内容

本研究旨在开发一种高效、安全的治疗脑胶质瘤的方法，通过构建PLGACS双层载药阳离子纳米粒，利用其独特的结构和性质，提高药物对脑胶质瘤的治疗效果。具体研究内容包括以下几个方面：

处方前研究：对BCNU与其增敏剂BG进行处方前研究，包括确定检测波长、建立含量测定分析方法、考察药物在不同条件下的稳定性以及研究它们的体外抗肿瘤活性，为后续纳米粒的制备和研究提供基础数据。

纳米粒的制备和表征：制备(BCNU+BG)-PLGA/CS双层纳米粒，并对其进行工艺优化。通过多种技术手段对纳米粒的理化性质进行表征，如测定纳米粒中BCNU和BG的含量、载药量和包封率，观察纳米粒的形态、粒径与Zeta电位等，了解纳米粒的基本特性。

纳米粒的体外评价：对PLGA/CS载药纳米粒进行体外释放、体外血浆中稳定性、溶血毒性和细胞毒性考察，评估纳米粒在体外的性能。制备荧光探针标记的纳米粒，对其进行