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智能降解型阳离子聚合物：可体内降解交联聚乙烯亚胺的合成与生物医学应用

一、引言

1.1研究背景

在生物医学材料领域，基因治疗与药物递送系统的发展为攻克诸多疑难病症带来了新的希望。其中，交联聚乙烯亚胺（PEI）作为一种阳离子聚合物，凭借其独特的“质子海绵效应”，在基因转染方面展现出极高的效率，能够帮助DNA复合物成功从细胞内涵体逃逸，实现高效的基因传递，成为非病毒基因载体的研究热点，25kDa分枝状PEI更是成为新开发基因转染载体的评价标准。

然而，传统交联PEI存在一个显著的局限性——不可降解性。由于其交联结构稳定，在体内难以分解代谢，长期存在于生物体内会逐渐积累，引发一系列潜在的毒性问题，如细胞毒性、免疫原性等，严重制约了其在临床治疗中的广泛应用。这一问题不仅阻碍了基因治疗和药物递送技术的进一步发展，也对患者的健康和安全构成了潜在威胁。

为了解决这一难题，科研人员将目光聚焦于开发可体内降解的交联PEI。通过引入生物可降解交联剂，或构建复合结构，在保证PEI高效转染性能的基础上，赋予其可降解特性，使其在完成基因或药物递送任务后，能够在体内逐渐分解为无害的小分子物质，被机体代谢排出体外，从而有效降低其长期毒性，提高生物安全性。这一研究方向平衡了转染效率与生物安全性，成为当前生物材料领域的研究热点之一。

1.2研究意义

开发可体内降解的交联PEI具有重要的现实意义，其核心在于解决传统PEI的毒性问题，为基因治疗、药物递送等精准医疗领域开辟更广阔的应用空间。在基因治疗中，可降解的交联PEI能够安全有效地将治疗基因传递到靶细胞内，实现基因的精准修复与调控，为遗传性疾病、癌症等疑难病症的治疗提供新的策略与方法。在药物递送方面，它可以作为高效的载体，将药物精准地输送到病变部位，提高药物的疗效，降低药物的副作用，为临床治疗带来更好的效果。

从生物材料发展的角度来看，这一研究推动了生物可降解高分子材料的创新设计与发展。通过对交联PEI的结构优化与性能调控，深入探索材料结构与生物功能之间的关系，为开发更多高性能、低毒性的生物可降解材料提供理论基础与技术支持，促进生物材料领域的技术革新与突破，推动整个生物医学工程领域的进步与发展。

二、可体内降解交联PEI的分子设计与合成策略

2.1基础结构与降解机制

2.1.1双亲性复合体系构建

可体内降解交联PEI的分子设计，关键在于构建一种独特的双亲性复合体系。以聚己内酯（PCL）这类可降解聚酯作为交联单元，它具有良好的生物相容性和可降解性，在生物体内能逐步分解。通过酯键、酰胺键等可水解共价键，将PCL与PEI的氨基侧链连接起来，形成“PEI-可降解linker-PCL”的三元结构。在这个结构中，PEI部分带有阳离子特性，能够与带负电的DNA、RNA等生物大分子通过静电作用紧密结合，有效负载基因或药物；而PCL部分则赋予材料生物可降解性，使其能在酶或水的作用下发生降解反应。这种巧妙的结构设计，让材料同时具备阳离子特性与酶/水解降解能力，为实现高效的基因递送和药物缓释奠定了坚实基础。

2.1.2降解动力学调控

降解动力学的精确调控，是可体内降解交联PEI的另一核心要素。交联剂分子量对降解速率有着显著影响，分子量较小的交联剂形成的交联键相对较弱，在体内更容易受到酶或水的攻击，从而加快材料的降解速度；而分子量较大的交联剂则会形成更稳定的交联网络，降解速度相对较慢。交联密度也是一个关键因素，较高的交联密度会使材料结构更加紧密，阻碍酶或水分子的渗透，延缓降解过程；相反，较低的交联密度则会使材料更易被降解。PCL的结晶度同样不容忽视，结晶度高的PCL分子排列紧密，降解难度较大，降解速度较慢；结晶度低的PCL则更易与酶或水分子接触，降解速度较快。通过综合调节这些因素，能够精准控制材料在体内的降解速率，确保材料在完成基因递送或药物缓释的使命后，逐步降解为CO?和水等无毒无害的产物，被机体顺利代谢排出体外，有效降低材料在体内的残留风险，提高生物安全性。

2.2核心合成方法

2.2.1化学交联法

化学交联法是制备可体内降解交联PEI的重要方法之一，主要利用戊二醛、碳二亚胺（EDC）等双官能团交联剂。戊二醛含有两个醛基，碳二亚胺（EDC）在缩合反应中能有效促进羧基和氨基的结合。在反应过程中，交联剂的官能团与PEI的氨基以及PCL的羧基或羟基发生缩合反应。以戊二醛为例，其醛基与PEI的氨基反应形成席夫碱，进一步反应生成稳定的共价键，从而将PEI和PCL连接起来，形成稳定的共价交联网络。这种方法具有很强的可控性，通过精确控制交联剂的用量、反应时间和反应条件，可以准确调节交联度和材料结构，制备