药品质量标准和分析方法的验证讲课文档.pptVIP

三、原料药及制剂分析方法的研发2、制剂分析方法含量测定（API含量、防腐剂（如用到））含量均匀度杂质/降解产物溶出度残留溶剂第58页，共87页。三、原料药及制剂分析方法的研发3、含量测定、杂质及残留溶剂分析方法开发使用USP专论方法；使用其它药典（EP、BP、JP等方法）；原料药厂家提供的检验方法；开发企业内部方法。分析方法的基本要求原理/应用范围仪器设备（仪器型号、检测器种类、色谱柱品牌、填料）。第59页，共87页。三、原料药及制剂分析方法的研发试剂、化学品及对照品溶液配制（稀释液、缓冲液、流动相、对照品和供试品溶液）详细操作程序包括仪器参数的设置（流速、温度、运行时间、波长等）系统适用性试验及接受标准（拖尾因子、理论板数、分离度、相对标准偏差、相对保留时间、容量因子。）第60页，共87页。三、原料药及制剂分析方法的研发进样序列计算公式（对杂质检测方法包括杂质相对响应因子及定量限）结果报告，并附典型色谱图。HPLC含量测定及杂质分析方法仪器设备：Agilent、Waters，etc.色谱柱选择：C18、C8、Phenyl(苯基)、CN（氰基）、Chiral（手性）等。第61页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立多晶型：IR、DSC、或X-Ray等企业内部方法。研究查明是否存在多晶型？如果存在，有多少晶型？结晶型式：A、B、C…。无定型形式溶剂化合物或水合物形式对水溶性差的原料药并对以下药物质量及性能有显著影响时（或专利问题），应进行晶型研究并建立可接受标准。第26页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立1）生产工艺2）溶解度及溶出速率3）生物利用度及生物等效性4）药物稳定性多晶型分析测试方法：熔点（包括热层显微镜）、固体形态的红外、拉曼光谱、热分析（DSC、TGA、DTA）、X-RD、固态NMR、电子扫描显微镜等。第27页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立3.制剂质量标准描述/外观：定性描述大小、外形、颜色等鉴别：红外光谱IR（需要开发样品制备方法）；HPLC-RT。水分/干燥失重溶出度：HPLC或UV等内部开发方法含量均匀度：HPLC、UV、或滴定方法。重量差异含量测定：HPLC、UV、或滴定方法。第28页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立降解产物：HPLC方法。残留溶剂：GC、HS-GC。4.几个重点质量指标（1）手性鉴别：应能区分另一对映体及外消旋体含量：应选手性含量测定方法或用非手性含量测定方法结合对映异构体杂质检测方法。对映异构体杂质：定量检测原料药中其它对映异构体含量。第29页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立如制剂中的其它对映异构体也是降解产物，应定量检测在制剂中的含量。（2）溶出度方法及质量标准可参考指导原则：FDAGuidanceforIndrustry：DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms.ICHQ6A-Specifications：TestProcduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts.第30页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立溶出度常规质控检测速释制剂：单点溶出度质量标准（对于高溶解性和速释剂型即：BCSⅠ/Ⅲ类药在0.1NHCL介质中，在15min内药物溶出达85%以上。）双点溶出限度或溶出曲线（对于某些慢释或低水溶性药物）对于缓释剂型，应设定多点溶出度质量标准。对于延迟释放制剂，应设定双阶段溶出限度质量标准（连续使用或平行使用两种介质）。第31页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立生物药剂学分类系统-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）定义：是根据药物的水溶性和肠粘膜渗透性特征来划分药物的分类系统。BCSSolubilityPermeabilityⅠHighHighⅡLowHighⅢHighLowⅣLowLow第32页，共87页。二、原料药及制剂质量标准的建立生物药剂学分类系统-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）高水溶性：在pH1.0～7.5范围（37℃），药物的最高剂量可溶解在不超过250