药物代谢和药物相互作用的体外研究修.docVIP

工业指南

药物研发过程中药物代谢和药物互相作用的体外研究

Ⅰ.简介

药物进入体内以后，一般通过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活性的或非活性的代谢产物。当药物重要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响药物的安全性、有效性及使用方法。假如药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。一些例子表白，差异呈现具有遗传多态性特性的双相分布（如CYP4502D6，CYP4502C19，N-乙酰转移酶）。当遗传多态性影响一条重要的药物消除途径时，为了达成安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂量调整。已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。例如，某种药物重要有CYP4502D6进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。类似的报道也可见于其它的代谢途径，重要是CYP4502C19，N-乙酰转移酶。不仅如此，很多酶的代谢消除途径，涉及绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药中的其它药物克制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的忽然改变。这种药物互相作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增长，或者引起有毒物质的积蓄（如一些抗组胺药与抗真菌药间的互相作用）。这些变化能极大地改变一个新药的安全性和有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。

假如了解药物代谢途径和也许存在的药物互相作用，有时允许使用那种若血药浓度不能预测而会产生毒性浓度的药物。由于这些因素，所以在新药研究的初期弄清楚药物到底是通过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。假如代谢消除是重要途径，那么需要了解其重要的代谢途径。这些信息将有助于结识个体之间代谢差异的意义和一些药物-药物、药物-其它物质互相作用的重要性。这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。

此FDA工业指南提供了研究体外药物代谢和药物互相作用的一些建议。本指导原则鼓励只要也许和合适全面评估体外代谢和互相作用应作为常规工作，像其它所有FDA指导性文献同样，建议并非是需要的东西，但是，可供药物研究科学家们作为一种方法思考潜在的大量安全性的担忧。FDA结识到，任何方法的重要性都将视研发药物及其临床使用的不同而变化。FDA还结识到，临床观测也能阐明本文献中对体外研究敏感的相同问题。鉴于本指南所提供的信息资料宽度和经常可以减少或不必进一步的临床研究，因而提出的方法是有效和经济的。本指导原则合用于药物分子量在10000道尔顿（d）以下的分子。

尽管药物代谢和药物互相作用的体外评价研究足以用于制定本指导原则，但是还需要更多的工作以理解体外药物代谢（涉及诱导和克制）的特性及其对后续临床研究和产品标签的意义。由于体外药物代谢研究是一个快速发展的领域，因此，本指导原则也需要经常的修改。

一直以来，FDA的有关科学家就对药物代谢和互相作用对药物安全性和有效性的影响感爱好。因此，这个问题的讨论也出现在FDA的其它指导文献里，涉及GeneralConsiderationsfortheClinicalEvaluationofDrugs(FDA77-3040)、GuidelineforStudyingDrugsLikelytobeUsedtheElderly(11/89)和GuidelinefortheStudyandEvaluationofGenderDifferencesintheClinicalEvaluationofDrugs(58FR39406,7月22日，1993)。

Ⅱ.现象和结论

以下现象和结论是制定本指导原则的基础：

循环在体内的原形药物和/或活性的代谢物浓度是决定药物产生疗效和/或负作用的因素；

消除是体内调节药物浓度的重要方式，而代谢是药物消除的重要决定因素；

即使那些自身不被代谢的药物，它们对其它同服药物代谢的潜在影响是重要的；

由于代谢个体差异的存在，会引起不同个体之间的血药浓度产生很大的差异。一些药物如三环类抗抑郁药随着病人之间代谢酶的状况不同，血药浓度呈现数量级的差异。当一种药物克制另一药物代谢时，药物互相作用同样有巨大的影响。例如，酮康唑极大地增长特非那定母体的血药浓度，导致消除时间延长和扭转峰值；

最近应用人体组织和重组酶进行体外研究药物代谢和互相作用已取得较大进展；

进行体外药物代谢和药物互相作用研究的关键因素是建立灵敏和专属的测定药物及其代谢物的特定测定方法，建立这些测定方法在药物研究中是优先考虑的因素，并且这些测定方法越来越多地用于研究的初期。一旦建立可靠的测定方法，这些测定技术就可以用于迅速评估体外药代谢和互相作用以及解释实