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灭菌/无菌工艺验证指导原则

2017-12-20

1概述

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包

括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有

任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于

对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无

菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可

接受的水平，即无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel,SAL）来表征。而这

种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌

保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭

菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺

（sterilizingprocess）和无菌生产工艺（asepticprocessing）。其中最终灭菌

工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称

为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指

在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生

产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终

灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在

注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌

的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、

除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而

决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最

终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌

产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率0.1%。由此可见，

非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽

量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱

等先进技术设备。

基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌

保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的

灭菌方式，并系统地评估生产的各环节及各种因素对无菌保证水平的影响，根

据风险的高低与风险发生的可能性等来针对性地验证灭菌工艺的可靠性，验证

的内容、范围与批数等取决于工艺与产品的复杂性以及生产企业对类似工艺的

经验多少等因素。只有在研发中经过系统而深入的研究与验证，获得可靠的灭

菌工艺，并在日常的生产过程中严格执行该工艺，才能真正保证每批药品的无

菌保证水平符合预期的要求。当然，在药品的整个生命周期内，随着对所生产

的药品的特性和生产工艺等的了解越来越全面和深入，灭菌工艺也在不断的完

善，此时就会涉及到对变更后的工艺如何进行验证的问题，本指导原则也适用

于此种情况。

由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因

此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般

性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要

时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产

物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断

进行修订与完善。

2制剂湿热灭菌工艺

2.1湿热灭菌工艺的研究

2.1.1湿热灭菌工艺的确定依据

灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺的决策树（详见附件1）进行，湿热灭

菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌工艺。湿热灭菌法是利用高压饱和蒸汽、过

热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。

高温在杀灭微生物的同时，可能对药品的质量也有所影响。如果产品不能耐受

湿热灭菌，则需要考虑采用无菌生产工艺。所以，对于药品的灭菌工艺的考察

和确定，首先是考察其能否采用湿热灭菌工艺，能否耐受湿热灭菌的高温。

目前湿热灭菌方法主要有两种：过度杀灭法（F0≥12）和残存概率法

（8≤F012）。用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，则应该按照无菌

生产工艺要求。

以上两种湿热灭菌方法都可以在实际生产中使用，具体选择哪种灭菌方法，

在很大程度上取决于被灭菌产品的热稳定性。