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药物合成研究员常用面试题库与解答含机理、反应

一、有机反应机理题（共5题，每题8分）

说明：考察对典型有机反应机理的理解和预测能力，重点涉及亲核/亲电取代、重排、氧化还原等反应。

1.题目：解释苯酚与亚硝酸在酸性条件下反应的主要机理，并写出关键中间体结构式。

2.题目：某化合物在室温下与氯气反应，主要生成邻、对位取代产物。请写出该反应的亲电芳香取代机理，并说明为何对位产物生成量更多。

3.题目：描述格氏试剂（R-MgX）与羰基化合物加成生成醛酮的机理，并指出反应中必须避免的干扰因素。

4.题目：请解释邻二氯苯在碱性条件下发生SNAr反应生成酚钠盐的详细机理，并说明离去基团Cl-如何离去。

5.题目：苯肼与醛酮反应生成希夫碱，再经分子内缩合得到席夫碱衍生物。请写出该过程的两个关键步骤的机理，并说明为何缩合反应通常在加热条件下进行。

答案与解析

1.答案：苯酚与亚硝酸在酸性条件下反应生成2-硝基苯酚。机理如下：

-亚硝酸（HNO?）在酸性条件下解离出H?和NO??（亲电试剂）；

-苯酚的酚羟基氧负离子对苯环有活化作用，使亲电进攻偏向邻、对位；

-酚羟基氧负离子进攻NO??，生成苯酚-亚硝酸中间体（偶极离子）；

-中间体失去H?，生成2-硝基苯酚。

解析：此为亲电芳香取代反应，酸性条件下NO??比亚硝酸更活泼，且邻位电子云密度更高，因此主要生成邻位产物。关键中间体为[Ph-O?-NO?]?。

2.答案：该反应为亲电芳香取代（EAS），机理如下：

-氯气在光照或催化剂作用下产生Cl?（亲电试剂）；

-苯环活化后，Cl?进攻邻、对位（邻位活化能更低）；

-对位产物更多因空间位阻较小，且生成后对位仍可进一步取代。

解析：对位产物比例高是因为邻位被取代后，对位电子云密度增加，进一步反应更易发生。若为均相反应（如FeCl?催化），则邻位产物为主。

3.答案：格氏试剂与羰基加成机理：

-格氏试剂中的Mg-X键因极化易断裂，R?进攻羰基碳；

-羰基氧负离子离去，形成烯醇负离子中间体；

-烯醇负离子重排或失去H?，生成醛/酮。

解析：反应需无水无氧环境，因格氏试剂与水/空气反应会分解。加热可促进烯醇重排，提高产率。

4.答案：SNAr机理：

-碱性条件下，苯肼的肼基氧负离子进攻邻二氯苯，生成邻位酚钠盐中间体；

-Cl?作为离去基团，因苯环共轭使其离去能力增强；

-最终生成酚钠盐。

解析：离去基团Cl?的离去受芳香环共轭效应影响，离去能力比卤代烷中的-X强。反应需严格控温，避免副反应。

5.答案：希夫碱生成与缩合机理：

-苯肼与醛酮加成，形成希夫碱（亚胺）；

-希夫碱在加热条件下发生分子内缩合，醛/酮部分形成共轭体系，生成稳定的席夫碱衍生物。

解析：加热促进分子内缩合，因亚胺键在高温下易重排，且共轭结构更稳定。反应需避免水分干扰，因水分会水解亚胺键。

二、合成路线设计题（共4题，每题10分）

说明：考察从目标分子反推合成路线的能力，需考虑官能团转化、保护去保护等策略。

1.题目：请设计合成化合物A（如下结构）的路线，要求至少包含两步关键反应。

O

/\

CH?-C-CH?-CH?

2.题目：已知化合物B（如下结构），请设计合成其衍生物C（卤代烃）的路线，需说明关键步骤及保护策略。

O

/\

CH?-C=CH?→CH?-CHBr-CH?

3.题目：设计合成化合物D（如下结构）的路线，需说明如何引入双键并选择合适的反应条件。

OH

/\

CH?-C=CH-CH?

4.题目：请设计合成化合物E（如下结构）的路线，要求至少包含一保护基引入和去保护步骤。

O

/\

CH?-C-CH?-NO?

答案与解析

1.答案：

-步骤1：2-丁烯与硫酸发生亲电加成，生成2-丁基硫酸氢酯；

-步骤2：在碱性条件下（如NaOH/EtOH），水解为2-丁醇，再氧化为化合物A。

解析：此路线利用了烯烃的加成反应和醇的氧化反应，关键在于硫酸的加成和碱催化水解。

2.答案：

-步骤1：3-甲基-1-丙烯与HBr发生自由基加成，生成化合物B；

-保护策略：若需进一步反应，可先保护双键（如转化为环氧化物），后期再开环引入Br。

解析：自由基加成是合成卤代烃常用方法，保护双键可避免副反应。

3.答案：

-步骤1：2-丁烯与Br?发生加成，生成2,3-二溴丁烷；

-步骤2：在K?CO?/EtOH条件下发生消去反应，生成化合物D。

解析：加成-消去是引入双键的经典策略，需控制反应条件避免过度加成。

4.答案：

-步骤1：3-硝基丙醛与CH?OH/H?反应，保护醛基为缩醛；

-步骤2：缩醛在酸性条件下水解，恢复醛基并生成化合物E。

解析：保护醛基避免