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【经典问答】79个工艺验证类经典问答！

Q79//无菌灌装冻干产品，在培养基模拟实验过程中增加干预事件，因为过程直接进入冻干机，

无法标记哪些产品进行过干预？怎样做更为合规？

答：产品进入冻干机，有两种方式，一种是手动进入，这时由于产品的挤压，会导致无法区

分各类干预的情况，此时可能需要在进入冻干机时增加一些操作，比如按照进入的顺序整理

产品，在出料的时候在按照相反的顺序出料，但是即使是这样的操作，也无法明确区分各类

干预的产品，此时只能大体判断产品的范围，进入轧盖的时候，也要保证一盘一盘的轧盖，

尽量不要混。

另外一种是自动进出料的，这时一般设备都是一排排的进入冻干机，相对来说较易区分，至

少可以区分到一排产品，同样的在轧盖的过程中也不要混。

原则是尽可能的找到被污染的产品的干预过程，但这个干预过程的跟踪，并不代表产品的污

染来源就是由于此干预，微生物污染的来源对多元的，还有很强的随机，跟踪到干预操作，

只是用来观察是否由于此干预不规范造成的。所以，也不要教条的理解标识的意义，更不能

过分强调跟踪的价值。

Q78//工艺验证前分析方法必须完成验证吗？如果中试只做了一批后面直接做三批工艺验证，

分析方法的验证是不是可以做到工艺验证之后？

答：2010版GMP附录件2《确认与验证》中第23条规定，工艺验证前，需要完成分析方法

的确认与验证，分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分

析检验的每一步骤，只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以及清

洁验证。因此分析方法验证应该在临床之前就应该开展并完成验证工作。

针对问题中提到的这种情况，不仅仅是分析方法没有按照规范的要求进行，甚至连工艺研究

和技术转移的相关工作也未做到位，FDA的分析方法验证指南中，在IND申报时都有一些项

目需要完成分析方法验证，不可能到了工艺验证阶段，还没有做完分析方法验证。针对问题

中的情况，该公司应当全面审查自己的验证管理体系、技术转移体系、产品质量保证体系。

Q77//持续工艺验证的周期每年选一个月进行可不可以？

答：持续工艺确认是持续做，可以每月的频率，也可以季度，一年仅一次的不是持续确认是

产品质量回顾；持续确认呢是实时动态进行的CMA\CPP\CQA，并在一段时间后形成确认报告。

而不是隔一定时间段回顾分析一次，阶段性的出具报告是为了书面证明并给出结论，阶段性

执行会流于形式，即使发现问题也会因为时间的滞后而难以调查。

Q76//中间品增加一个检验指标，需要做工艺验证吗？

工艺验证一般不需要，需要做方法确认或验证。对比评估增加检验指标成品质量与先前的。

Q75//中间产品保存时间验证？是怎么做的？是否有必要对经过设定的保存期后的中间产品

进行生产，得到成品后继续进行研究？

答：中间产品保存期限验证，一般建议在工艺开发的过程中就开展，可以通过多个实验的方

法进行，比如专门进行几次稳定性考察实验的工艺批次，采用中试或小试规模。

如果是在大生产过程中进行，则更为复杂，1，需要设定取样点位以保证代表性2，找到存放

的容器，需要等同于日常生产的存放条件，3，稳定性考察后的中间产品如何进入下一道工序，

最后到成品用以考察对产品稳定性的影响，4，商业化规模的设备是否能够完成这些留样的生

产。这些都要考虑。

Q74//我们购买新的总混设备，想用模拟物料进行混合均匀性验证一般除了模拟物料外加入什

么东西能定量检测混合是否均匀呀？

答：可以加入亮蓝，通过紫外检测亮蓝含量，从而判断混合均匀性。模拟物料选择的原则是A：

性质相似，如你是针晶物料，选择氯化钠或乳糖就不是很合适，B：易于去除，不会带来污染，

C：相对容易获得。满足这三个原则，特别是前两个，都可以

Q73//普通制剂批量变化后的产品否是一定要做稳定性考察，生产工艺及设备均无变化的情

况。

答：2010版GMP中第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如

重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回

收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第二百四十二条变更都应

当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的

程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察

应当有科学依据。

批量的变更是重大变更，需要向省局进行汇报，同时要进行工艺验证。因此按照上述条款要

求，重大变更需要重新进行稳定性考察。

Q72//无菌工艺模拟指南中指出偶发性干预可周期性模拟～如无菌生产过程意外暂停或重

启……请问停电这种情况能