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2025年复旦肿瘤面试试题及答案

驱动基因与乘客基因的核心区别是什么？请结合具体癌种说明其临床意义。

驱动基因是指在肿瘤发生发展中起决定性作用的体细胞突变，具有“功能性”特征，能直接促进细胞增殖、抑制凋亡或诱导侵袭转移；乘客基因则是肿瘤进化过程中随机累积的“旁观者”突变，无明确致癌功能。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，EGFR19外显子缺失（19del）或21外显子L858R突变属于典型驱动基因，约占亚洲NSCLC患者的40%-50%，针对此类突变的EGFR-TKI（如奥希替尼）可显著延长无进展生存期（PFS），且已被2024版CSCO指南推荐为一线标准治疗。而KRASG12C突变虽曾被认为是“不可成药”的乘客基因，但随着AMG510（sotorasib）等药物的获批，部分KRAS突变已转化为治疗靶点，提示驱动基因与乘客基因的界限可能随研究深入动态变化。临床意义在于，通过NGS检测明确驱动基因可指导精准靶向治疗，避免对乘客基因过度干预；同时需关注克隆进化中驱动基因的异质性，如EGFRT790M突变作为获得性耐药机制，需动态监测以调整治疗策略。

简述2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中，IIIA期NSCLC的治疗策略更新要点，并分析其背后的循证医学依据。

2024版CSCO指南对IIIA期NSCLC的治疗策略进行了重要调整：①新辅助治疗方面，新增“免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗”作为IIIA期可手术患者的推荐方案（2A类证据），基于NIC-ESCC2023研究数据，纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗的主要病理缓解（MPR）率达42%，显著高于单纯化疗组（18%）；②对于不可手术的IIIA期患者，同步放化疗（CCRT）后巩固ICI治疗的推荐级别提升至I类，依据PACIFIC-5研究更新结果，度伐利尤单抗巩固治疗5年总生存期（OS）率达42.9%，较历史数据提高15%；③分子检测层面，强调IIIA期患者治疗前需完成全基因组测序（WGS），尤其是合并TP53共突变的EGFR阳性患者，需警惕奥希替尼辅助治疗时的耐药风险（来自ADJUVANT-3研究亚组分析）。更新核心在于免疫治疗在围手术期的价值被充分验证，同时精准检测指导下的个体化治疗进一步细化，体现了“从经验治疗到证据驱动”的理念升级。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中发挥哪些双向作用？针对TAM的靶向治疗目前有哪些探索方向？

TAM是肿瘤微环境（TME）中数量最多的免疫细胞，具有M1（抗肿瘤）和M2（促肿瘤）两种极化状态。早期TAM以M1型为主，通过分泌TNF-α、IL-12激活T细胞应答；但随着肿瘤进展，TME中的CSF-1、IL-4等因子诱导TAM向M2型转化，表现为：①促进血管提供（分泌VEGF、FGF-2）；②抑制适应性免疫（表达PD-L1、IDO抑制T细胞）；③增强肿瘤侵袭（分泌MMP-9降解基质）。针对TAM的治疗策略包括：①抑制TAM浸润：CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）通过阻断CSF-1/CSF-1R信号减少TAM募集，II期研究显示其联合PD-1抑制剂在滑膜肉瘤中ORR达38%；②重编程TAM极化：TLR7/8激动剂（如IMO-2125）可诱导M2型TAM向M1型转化，提升局部炎症反应；③清除促肿瘤TAM：抗CD163抗体偶联药物（ADC）通过靶向M2型TAM表面标记物，选择性杀伤促肿瘤亚群，目前在结直肠癌模型中已显示肿瘤缩小效应。需注意的是，TAM异质性高，不同癌种（如乳腺癌vs肝癌）中TAM表型差异显著，靶向策略需结合具体病理类型优化。

若需设计一项评估新型HER2ADC药物（XX-123）治疗经治HER2阳性乳腺癌的II期临床试验，需重点考虑哪些关键设计要素？请列出主要研究终点及理由。

关键设计要素包括：①入排标准：明确“经治”定义（如至少接受过2线抗HER2治疗，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1），排除脑转移未控制患者（避免疗效评估偏倚）；②对照组设置：采用单臂设计（因后线治疗缺乏标准方案）或与T-DXd（DS-8201）头对头比较（需基于前期I期数据显示XX-123的安全性优势）；③剂量探索：根据I期MTD（最大耐受剂量）设置2-3个剂量水平（如4.8mg/kg、5.4mg/kg），结合PK/PD分析确定II期推荐剂量（RP2D）；④生物标志物检测：强制入组前检测HER2IHC（3+或2+且FISH+）、T-DM1治疗后是否出现HER2低表达（IHC1+），探索不同表达水平的疗效差异；⑤疗效评估：采用RECIST1.1标准，每6周进行一次影像学评估（因ADC药物起效可能延迟）；⑥安全性监测：重点关注间质性肺疾病（ILD）、血液学毒性（如中性粒细胞减少），设置独立数据监查委员会（