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分子靶向药物毒性管理

2014-09-2415:02来源：丁香园作者：常建华

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一、在我国上市的分子靶向抗肿瘤药物

近十余年已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市并得到临床广泛应用。根据药物的作用靶点和性质，这些药物大体可以分为以下几类：

1．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，例如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等。

2．抗EGFR单抗，如西妥昔单抗(Cetuximab);抗血管内皮生长因子。

3．(VEGF)单抗，如贝伐单抗(Bevacizumab)。

4．抗HER-2单抗，如曲妥珠单抗(Trastuzumab)。

5．ALK酪氮酸激酶抑制剂，例如克唑替尼(Crizotinib)。

6．抗CD20单抗，如利妥昔单抗(Rituximab)。

7．多靶点抑制剂，如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼

(Sunitinib)等。

8．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(lmatinib)。

9．mTOR激酶抑制剂，如CCI-779；

10.其他，Aurora激酶抑制剂、泛素——蛋白酶体抑制剂[如硼替佐米(Bortezomib)]，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。

总体上，这些药物的不良反应是可预期和可控的，本文仅就广泛应用的几类药物的不良反应及其临床处置原则加以介绍。

二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂剂抗EGFR单抗的不良反应及处理

临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有EGFR敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对T790M耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。

EGFR-TKI类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性（约占50-85%），其具体表现形式包括：皮疹(60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~12%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%)等。

其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化EGFR信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论EGFR突变状态如何，皮疹是评价EGFR-TKI疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国Roman等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多

出现在治疗后2周肉，峰值在3~5周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。以美国纽约MSKCC(MemorialSloan-KetteringCancerCenter)牵头的MASCC(MultinationalAssociationforSupportiveCareinCancer)皮肤毒性管理协作组推荐以NCI-CTCAE4.0为基础，结合患者健康相关生活质量(HQOL)、日常活动度(ADI)、患者报告预后(PROs)等相关指标对皮肤毒性进行描述和随访。根据当前诊疗共识，对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。

而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对EGFR-TKI进行剂最修正，严重者可适当减量；皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素（强力霉素）或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗2周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。

此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。

EGFR-TKI类药物另一项常见的不良反应是消化系统毒性，其中最常见表现为腹泻。腹泻发生率约为55%，其中3／4度毒性为6%。轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKls药物剂量。

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