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2025年考研药学面试试题及答案

1.请结合具体药物实例，阐述药物化学中“构效关系（SAR）”的核心研究逻辑，并分析其在新药设计中的应用价值。

答：构效关系研究的核心逻辑是通过系统改变药物分子的化学结构，观察其生物活性（如药效、毒性、药代动力学性质）的变化规律，从而明确分子中关键药效基团、空间构型及电子效应与生物活性的内在联系。以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类降压药为例，卡托普利的研发过程充分体现了SAR的应用：最初基于对ACE底物（血管紧张素I）的结构分析，发现其C端二肽（脯氨酸残基）是与酶结合的关键，于是设计了脯氨酸衍生物作为ACE竞争性抑制剂；后续通过引入巯基（-SH）增强与酶活性中心锌离子的结合（如卡托普利），但巯基导致的味觉障碍等副作用促使研究者将巯基替换为羧基（如依那普利），最终优化出更安全高效的羧酸类ACEI。

在新药设计中，SAR的应用价值体现在三方面：一是明确“必需基团”，指导结构修饰方向（如他汀类药物中羟基酸结构是抑制HMG-CoA还原酶的必需基团）；二是通过定量构效关系（QSAR）模型预测新化合物活性，减少实验筛选成本（如利用CoMFA或CoMSIA模型预测抗HIV药物的结合亲和力）；三是优化药代动力学性质（如将易被代谢的伯胺基团甲基化，延长药物半衰期，如奥司他韦的前药设计）。

2.某实验室计划开发一款治疗非小细胞肺癌的抗体偶联药物（ADC），请从药物设计角度分析需要重点关注的关键要素，并说明各要素对疗效与安全性的影响。

答：ADC药物设计需重点关注抗体（Antibody）、连接子（Linker）、载荷（Payload）三大核心要素，以及药物抗体比（DAR）的控制。

抗体选择需满足高靶向性（针对肿瘤特异性抗原，如EGFR、HER2）和低免疫原性（优选人源化或全人源抗体，减少HAMA反应）。例如，HER2阳性乳腺癌治疗药物T-DM1使用曲妥珠单抗作为靶向载体，其对HER2的高亲和力确保ADC特异性富集于肿瘤组织。

连接子需平衡稳定性与释放效率：在循环系统中需稳定（避免载荷提前释放导致脱靶毒性），进入肿瘤细胞后需高效断裂（如pH敏感型腙键在溶酶体酸性环境下断裂，酶敏感型肽链被溶酶体蛋白酶切割）。若连接子过稳定，载荷无法释放会降低疗效；若过不稳定，则可能在正常组织释放，引发骨髓抑制等毒性（如早期ADC药物SGN-35因连接子稳定性不足导致血小板减少）。

载荷需具备高细胞毒性（通常选择微管蛋白抑制剂如MMAE、MMAF，或DNA烷化剂如DM1），且需与连接子匹配（如疏水性载荷需连接子增加水溶性，避免ADC聚集）。载荷的选择直接影响杀伤效率，例如拓扑异构酶抑制剂SN-38（如DS-8201的载荷）因杀伤活性强于传统微管抑制剂，可降低DAR（通常DAR=8vs传统DAR=4），减少脱靶风险。

DAR需严格控制在4-8之间，过高会导致抗体结构改变（影响靶向性）和溶解度下降（引发聚集），过低则疗效不足。通过位点特异性偶联技术（如基因工程引入半胱氨酸或非天然氨基酸）可实现DAR均一性（如T-DXd的DAR≈8且分布集中），提高批次间一致性。

3.若需设计一项口服固体制剂的加速稳定性试验，需参考哪些指导原则？请列出试验条件、考察指标及数据评价要点，并分析试验结果对处方优化的指导意义。

答：需参考ICHQ1A（R2）《新原料药和制剂的稳定性试验》、中国药典9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》及FDA相关指南。

试验条件：温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%RH，时间6个月，每1个月取样检测（0、1、2、3、6月）。对于包装需模拟市售包装（如铝塑泡罩、高密度聚乙烯瓶）。

考察指标需涵盖物理、化学、生物学特性：物理指标（外观、硬度、崩解时限、溶出度）；化学指标（有关物质、主成分含量、降解产物）；生物学指标（如生物利用度敏感药物需考察体外溶出与体内吸收的相关性）。

数据评价要点：①各时间点检测结果是否符合质量标准（如有关物质≤2.0%，含量90-110%）；②降解趋势是否符合零级或一级动力学模型（通过线性回归分析确定降解速率）；③是否出现突释或溶出度显著下降（提示辅料与主药相互作用，如PVP吸湿导致片剂膨胀）。

对处方优化的指导意义：若加速试验中有关物质超标（如6个月时有关物质达3.5%），需分析降解路径（如氧化、水解），调整抗氧剂（如增加BHT用量）或pH调节剂（如酸性药物可加入枸橼酸抑制水解）；若溶出度下降（如6个月时溶出度从95%降至70%），可能因辅料吸潮导致片剂崩解迟缓（可更换为低吸湿性的微晶纤维素）或主药与辅料形成共沉淀（需筛选相容辅料如HPMC）；若含量显著下降（如6个月含量85%），需考虑主药热稳定性差（可采用包衣技术隔离热