2025《miRNAs及其在癌症中的研究文献综述》2200字.docxVIP

绪论

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miRNAs及其在癌症中的研究文献综述

miRNA是由21-23个核苷酸组成的小的非编码RNA分子。它们通过与信使RNA（mRNA）碱基配对来控制基因表达。转录物通过降解或翻译抑制来调节[23]。miRNA和mRNA之间的完全互补会导致目标mRNA的完全降解。然而，完美互补性的缺陷导致靶基因的翻译较少，而不影响mRNA的水平。MiRNA靶向多达90％的人类基因，并且可以在编码或非编码基因的外显子或内含子中找到，其转录取决于基因组定位[24]。尽管miRNA具有自己的启动子，并且可以自我表达，但一些具有相同转录调控的miRNA却按簇排列。通过分子克隆和生物信息学方法已经在动植物中发现了数百种miRNA[25,26]。有趣的是，miRNA的一个亚群，即Epi-miRNA，直接或间接控制表观遗传标记的表达，例如DNA甲基转移酶（DNMT），组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和多梳基因。通过保持基因沉默的稳定性，DNA甲基化在基因表达调控中具有关键作用[27]。在哺乳动物中，DNA甲基化是通过在胞嘧啶环的第五个位置（特别是在CpG二核苷酸中）添加一个甲基来对胞嘧啶残基进行共价修饰而发生的。该过程由DNMTs酶家族的成员介导[28]。因此，miRNA既可以作为遗传调节剂，也可以作为表观遗传调节剂。miRNA控制真核生物中的许多细胞过程，例如生长，发育，分化潜能，细胞周期进程和细胞凋亡的速率，其异常表达影响许多人类疾病[29]。除了在肿瘤发展中起重要作用外，miRNA还可能是癌症的生物标志物。实际上，miRNA谱反映了肿瘤的阶段及其发育谱系。已发现MiRNA可以调节CSC和转移。它们还可以作为癌基因和抑癌药。由于其作为癌基因和抑癌基因的功能，这些miRNA被称为癌基因[30]。

在B细胞慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中，在13q14号染色体上寻找肿瘤抑制因子时首次发现了miRNA在癌症中的意义，该现象在CLL患者中通常被删除[31]。在这项研究中，作者发现miR-15a和miR-16-1位于该区域。由于在CLL中该染色体的丢失是频繁的，这表明这些miRNA的丢失也发生了，这提出了miRNA是否可能参与癌症发病机理的问题[32]。

癌症与基因组改变的关联强调了miRNA在肿瘤发生中的作用，这可能会放松其抑制作用。预期miRNA表达的变化会影响具有致癌或抗癌功能的靶向mRNA编码蛋白的活性。当使用基因表达谱比较癌变组织和正常组织时，已发现miRNA和mRNA均失控[33]。该信息可用于推断肿瘤发生来自基因组中miRNA集合内的变化（miRNome）。除上述内容外，还发现某些miRNA比其他miRNA更加失控，这表明它们在肿瘤发生中起关键作用。在miRNA研究的初期，人们认为miRNA对基因表达具有类似的作用（即靶mRNA的负调控），但是最近的研究表明，miRNA可以阻遏或激活，具体取决于细胞的条件[34]。通过miRNPs（核糖核蛋白）效应子复合物，microRNA自身无法发挥功能[35]。这些miRNP能够收集酶和因子，这些酶和因子可以切割mRNA，并降解进一步加工mRNA并导致癌症的酶。此外，研究还揭示并验证了某些miRNA在动物模型的肿瘤发生中的作用[36-38]。大量研究表明，miRNA表达改变与癌症有关。在可能通过染色体异常破坏miRNA表达调控的区域中发现了编码miRNA的基因数量不均匀[39-41]。在与癌症相关的基因组区域中发现了大约200个已研究的miRNA基因的一半以上，其中包括最小的扩增区域，最小的杂合性损失区域，而不是常见的染色体断裂点区域。对具有miRNA的异常染色体区域进行详尽的表达分析后发现，DNA拷贝数的变化与miRNA表达之间存在密切的相关性，这表明基因组的变化（主要是缺失或扩增）可能是激活miRNA致癌功能或使其失活的主要机制[42,43]。由于miRNA通常是基因表达的负调节剂，因此，如果将这些RNA的目标靶定为抑癌基因或致癌基因的mRNA，则这些RNA的数量变化可能具有致癌性。例如，针对肿瘤抑制子mRNA的miRNA的过度积累将导致保护功能的丧失。相反，靶向原癌基因mRNA的miRNA的积累减少可能导致大量致癌蛋白的积累。抑癌基因和癌基因活性的不平衡是这两种途径的最终结果[44-46]。

过去，癌基因和以负向方式调节细胞增殖和生长的细胞基因（肿瘤抑制基因）被认为是癌症的主要遗传指标，但最近的研究表明，miRNA是癌症的主要遗传指标[47,48]。与致癌作用有关的miRNA被称为癌基因（oncomirs）。据报道，miRNA编码的基因中有50％位于称为易碎位点的某些位点，与癌症相关的染色体重排经常发生[49]。然而，在大多数癌症中，miRNA似乎被失调，这