2025《药物性肝损伤的治疗问题研究的国内外文献综述》3500字.docVIP

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药物性肝损伤的治疗问题研究的国内外文献综述

随着时间的推移，各种药物相继应用于临床，药物的不规范使用情况增加使得药物导致的肝损伤患者逐年上升[9]，但目前仍缺乏对于DILI特异的治疗方法，大多数形式的DILI的治疗以支持性护理为重点，治疗的关键在于及时停止应用引起肝损伤的药物及同类药物和避免再次服用，以预防为主，这就要求临床医生要详细询问患者相关用药史。有95％的患者在停药后肝功能指标可自行下降，甚至完全到正常水平，只有少数患者会迁延不愈，而极少数患者出现疾病进展情况，造成肝衰竭危及生命安全。有些药物停用后可换用其他药物进行治疗原发病，但有些药物一旦停用可能会导致疾病进展如抗结核药物以及化疗药物，但继续用药可能加重肝损伤造成更大的问题。临床医师主要参考2009年美国FDA的建议来评估是否停药[66]：（1）ALT或AST超过正常上限8倍；（2）ALT或AST超过正常上限5倍，并持续升高2周以上；（3）ALT或AST超过正常上限3倍，且总胆红素或INR超过正常上限的1.5-2倍；（4）谷丙转氨酶或谷草转氨酶超过正常上限3倍，并出现症状进行性加重，或体温升高、皮损、血常规示嗜酸性粒细胞增多等过敏表现。

对于DILI的治疗相关指南很少有明确指定的药物。2004年美国FDA批准N-乙酰半胱氨酸作为对乙酰氨基酚的独有解毒剂，该药也是唯一被FDA批准用于治疗DILI的药物。在我国，各类保肝药物被广泛应用。保肝药物能够显著降低肝功能指标，改善肝脏功能，增强肝脏对药物的代谢能力，促进药物排泄，并能在一定程度上使肝细胞再生[67]。保肝药物种类繁多，包括非特异性抗炎药物如异甘草酸镁注射液、解毒类药物如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、肝细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱（Polyenephosphatidylcholine，PPC）、抗氧化类药物如双环醇和水飞蓟宾、利胆类药物如熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）、促进肝再生药物如促肝细胞生长素以及能量代谢类药物等。双环醇片是中国医学科学院药物研究所自主研发的新型保肝护肝药。药理学研究表明，双环醇具有加速化学毒物的排泄、提高肝内抗氧化酶的活性和水平、抗线粒体损伤等多种作用[68]，临床可显著降低血清ALT和AST。PPC可以修复肝细胞膜，维持膜的完整与稳定，减轻肝细胞变性坏死，并能够恢复代谢酶的活性，对治疗DLI疗效显著。GSH是解毒类药物，主要存在于细胞质中，参与体内三羧酸循环，能激活人体的多种酶，促进三大营养物质的代谢，能明显降低外源性药物的毒性[69]。异甘草酸镁作为第4代甘草酸制剂，其调节免疫、抗炎、稳定肝细胞膜、降低肝脏毒物毒性、防止细胞凋亡等多种作用均增加。异甘草酸镁能迅速降低谷丙转氨酶，有更好的安全性和更高的治疗效果[70]。

以上保肝药物对于急慢性肝炎均具有显著疗效，但是现在尚缺乏关于这些保肝药物治疗DILI的大型多中心前瞻性随机对照研究。对于肝细胞型或混合型药物性肝损伤，可以应用异甘草酸镁注射液，成人用量一般为100~200mg/天。该药物已被国家食品药品监督管理局在2014年9月批准用于谷丙转氨酶明显升高的DILI[71]。对于胆汁淤积型肝损伤，SAMe较异甘草酸镁和PPC有效[72]，也可服用UDCA[73]。国内学者进行的小样本研究显示腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对于胆汁淤积型DILI有较好疗效[74]。对于炎症较重的肝细胞损伤型和混合型DILI患者除了可以应用甘草酸制剂如异甘草酸镁外，还可以试用百赛诺[75-77]；肝脏损伤较轻的患者可考虑服用水飞蓟宾胶囊[78]。已有众多回顾性或前瞻性临床研究显示联合应用比单独应用保肝药物具有更好的防治肝损伤的疗效。但这些研究都存在或多或少的缺陷，现仍缺乏相关临床证据表明2种或以上保肝药物对药物性肝损伤有更好的效果，因此指南的治疗建议中提出不提倡2种或以上的保肝药物共同应用。如何选用这些保肝药物大多数临床医师都是依靠经验，我们还需要设计研究更为严谨的实验来证实这些保肝药物的疗效以及如何进行选用。

对于免疫反应明显、且停用相关药物后肝功能下降不明显甚至持续升高以及肝衰竭的患者可以应用激素，，但缺乏大样本随机对照试验来证明临床的有效性。因此在必须使用的情况下应充分评估可能存在的风险，以免引发严重的不良反应如诱发或加重感染、胃溃疡、代谢功能异常及骨质疏松等。对于药物引起的肝衰竭患者，应首先维持生命体征的平稳，严密观察电解质的变化，维持酸碱平衡，在此基础上进一步促进肝细胞再生、改善肝功能及预防肝性脑病等并发症的发生。出现肝性脑病及肝硬化晚期的患者预后较差，应及时进行人工肝支持或肝移植。肝移植对于肝衰竭患者疗效最好，可以