血管内皮生长因子对大鼠骨髓内皮祖细胞生物学特性的多维度影响探究.docxVIP

血管内皮生长因子对大鼠骨髓内皮祖细胞生物学特性的多维度影响探究

一、引言

1.1研究背景与意义

血管生成在胚胎发育、组织修复以及肿瘤生长等众多生理病理过程中都扮演着极为关键的角色，一直以来都是医学和生物学领域的重点研究对象。在众多参与血管生成调控的因子和细胞中，血管内皮生长因子（VEGF）和大鼠骨髓内皮祖细胞（EPCs）备受关注。

血管内皮生长因子（VEGF）作为一种对血管内皮细胞具有高度特异性的生长因子，在体内能够诱导新生血管的生成。其主要通过与细胞膜表面的血管内皮生长因子受体相结合，激活一系列复杂的信号传导过程，从而促进血管内皮细胞的分化与增殖，最终导致血管新生。在生理状态下，VEGF对于婴幼儿和青少年的组织生长意义重大，为其提供了必要的血管生长保障；对于成年人，在妊娠等特殊生理状态时，VEGF能促进胎盘血管的生成，为胎儿的生长发育保驾护航。而在病理状态下，VEGF的过度表达与肿瘤的发生、发展紧密相关，由于肿瘤的生长和转移高度依赖新生血管来提供营养和氧气，VEGF成为了恶性肿瘤治疗中的一个关键药物靶点，目前已开发出如贝伐珠单抗等能够抑制VEGF信号传导的药物，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤。此外，在组织损伤愈合过程中，VEGF的表达也会显著增加，以促进组织的愈合和生长。

内皮祖细胞（EPCs）是一类能够特异性归巢至血管新生组织，并分化成内皮细胞的干细胞，其涵盖了从成血-血管干细胞到完全分化的内皮细胞之间一定阶段的细胞群体。EPCs不仅在胚胎时期的血管生成中发挥着不可或缺的作用，而且与出生后损伤血管内皮的愈合以及血管新生密切相关。在生理或病理因素的刺激下，原本在骨髓中与周围基质细胞紧密接触的EPCs，可从骨髓中被动员出来，进入血液循环。此后，循环中的EPCs经过进一步的增殖和分化，归巢至外周组织，参与损伤血管的修复。近年来的大量研究表明，EPCs是参与出生后生理性及病理性血管形成的最主要细胞，在缺血性心血管疾病中，EPCs可被动员到缺血部位，分化为内皮细胞，促进新血管的生成，改善缺血组织的血液供应；在肿瘤血管形成过程中，EPCs也参与了肿瘤新生血管的构建，为肿瘤的生长和转移提供条件。因此，EPCs在心脑血管疾病、肿瘤血管形成及创伤愈合等方面均展现出了广阔的应用前景。

鉴于VEGF和EPCs在血管生成过程中的重要作用，深入研究VEGF对EPCs生物学特性的影响，对于进一步揭示血管生成的分子机制具有重要的理论意义。从理论层面来看，明确二者之间的相互作用关系，有助于完善我们对血管生成复杂调控网络的认识，为后续研究提供更深入的理论基础。而在实际应用方面，该研究对于开发基于EPCs的心血管疾病治疗新策略以及肿瘤治疗新靶点具有至关重要的指导意义。在心血管疾病治疗中，通过调控VEGF与EPCs的相互作用，有可能促进缺血组织的血管新生，改善心肌缺血、下肢缺血等病症，为心血管疾病患者带来新的治疗希望；在肿瘤治疗领域，了解VEGF如何影响EPCs参与肿瘤血管生成，有助于开发更有效的抗血管生成治疗方法，阻断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长和转移。

1.2国内外研究现状

国内外学者围绕VEGF与EPCs的关系展开了广泛而深入的研究，并取得了一系列颇具价值的成果。国外的相关研究起步相对较早，在基础理论和机制探究方面成果丰硕。研究明确了VEGF在出生后能够从骨髓中动员内皮祖细胞至外周血，并且对出生后EPCs的生长具有重要的调节作用，给予外源性VEGF能够显著增加外周血中的EPCs水平。通过细胞实验和动物模型研究发现，VEGF可以浓度依赖性地促进EPCs的增殖、迁移和黏附能力，其作用机制可能与上调EPCs内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA的表达，促进EPCs分泌一氧化氮有关。在肿瘤研究方面，国外学者深入探讨了VEGF与EPCs在肿瘤血管生成中的作用机制，发现VEGF和胎盘生长因子（PIGF）能够通过增强EPCs的募集和在肿瘤新生血管部位的血管形成，从而促进成年个体的血管生成，为肿瘤的生长和转移提供支持。

国内的研究在借鉴国外成果的基础上，结合临床实际，在应用研究方面取得了一定进展。有研究通过对冠心病患者的临床观察发现，冠心病组患者的VEGF水平明显低于对照组，血循环中EPC-CFU数量也显著降低，且血循环EPCs数量与VEGF浓度呈正相关，这表明VEGF的下降可能是导致血循环中EPCs减少的重要原因，进而参与了冠心病的发生和发展。在脑梗死的研究中，以局灶性脑缺血再灌注模型（MCAO/R）小鼠为对象，发现应用VEGF能显著动员小鼠骨髓中的EPCs，增强出生后的