亚硝基脲类化合物的电喷雾质谱特征及裂解机理深度解析.docxVIP

亚硝基脲类化合物的电喷雾质谱特征及裂解机理深度解析

一、引言

1.1研究背景与目的

亚硝基脲（Nitrosoureas，NUs）作为临床上一类重要的抗癌烷化剂，在多种恶性肿瘤的治疗中发挥着关键作用。其主要通过对癌细胞DNA的损伤，影响癌细胞的复制、转录和重组等过程，进而诱导肿瘤细胞凋亡，达到抗癌的目的。尤其是氯乙基亚硝基脲（Chloroethylnitrosoureas，CENUs），作为典型的NUs类抗癌药物，通过诱导形成DNA股间交联（dG-dC交联），阻碍肿瘤细胞中DNA的复制及转录过程，促进细胞凋亡，在脑瘤、黑色素瘤和恶性淋巴瘤等疾病的治疗中展现出良好效果。例如，卡莫司汀（BCNU）分子质量小、亲脂性强、血浆结合率低，能迅速通过血脑屏障，是脑部原发肿瘤（如胶质母细胞瘤）及继发肿瘤术后首选药物，可作为单一药物或在姑息治疗中与其他批准的化疗药物联合治疗脑肿瘤、多发性骨髓瘤、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤等。

然而，亚硝基脲在展现抗癌功效的同时，也存在明显弊端。由于其结构中N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键不稳定，在生理pH环境下易发生分解。这种不稳定性不仅影响药物自身的稳定性和疗效，还可能产生一些具有潜在风险的分解产物。而且，亚硝基脲会作用于正常细胞，存在诱发二次肿瘤的风险，属于强致癌物质，长期摄入会增加人体患上膀胱癌等癌症的风险。正是由于亚硝基脲具有的这种抗癌性与致癌性的双重特性，使其成为国内外研究的焦点。

电喷雾质谱（ElectrosprayIonizationMassSpectrometry，ESI-MS）技术，作为一种软电离技术，能够在温和条件下将样品分子转化为气相离子，最大程度地保留分子的完整性，有效避免了分子离子在电离过程中发生过度裂解，从而获取丰富的分子结构信息。目前，电喷雾质谱技术已在诸多领域得到广泛应用，尤其在药物分析领域，其能够实现对药物分子及其代谢产物的快速、准确检测和结构鉴定。不过，针对亚硝基脲的电喷雾质谱特征的研究仍有待深入和完善。一方面，不同结构的亚硝基脲在电喷雾质谱中的离子化行为和裂解规律存在差异，尚未形成系统的认识；另一方面，亚硝基脲的分解产物在电喷雾质谱中的特征研究也不够全面。

本研究旨在深入探究几种常见亚硝基脲，如盐酸尼莫司汀（ACNU?HCl）、甲基亚硝基脲（MNU）、乙基亚硝基脲（ENU）、卡莫司汀（BCNU）和司莫司汀（MeCCNU）的电喷雾质谱特征。通过系统研究，明确这些亚硝基脲在电喷雾质谱中的离子化方式、分子离子峰特征以及裂解途径，揭示其裂解机理，同时优化主要的质谱条件参数，为亚硝基脲类化合物的结构鉴定、质量控制以及相关药物研发提供坚实的理论基础和技术支持。

1.2国内外研究现状

在国外，电喷雾质谱技术在亚硝基脲研究方面已有一定的应用。有研究利用电喷雾离子阱质谱在多级MS全扫描模式下，对N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）和N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）的质谱特性展开研究，根据化合物碎片对质谱进行合理解释，并成功提出了它们的碎片模式。研究结果显示，当样品溶解于乙腈时，在正模式下可获得较强的[M+H]+离子簇，且在碰撞诱导解离过程中，会经历NO和HOCN的中性损失。此外，还有学者运用电喷雾质谱技术，对亚硝基脲导致的DNA股间交联物进行定性和定量分析，为评估DNA损伤程度的检测方法以及阐明股间交联与抗癌作用之间的关系提供了有效的手段。

国内在该领域也取得了一定进展。有研究深入探讨了几种亚硝基脲的裂解机理，发现烷基亚硝基脲首先通过N-亚硝基上N-N键的断裂，脱去中性分子HNO，生成去亚硝基的碎片离子；而氯乙基亚硝基脲则先断裂N-亚硝基和羰基碳之间的N-C键，正电荷转移到氯乙基部分或者另一部份上，其裂解基本是通过中性丢失一些小分子如HOCN、NH?、HNO、CH?CN等来实现，同时有些过程还伴随着重排反应和氢转移。同时，通过对亚硝基脲分子离子峰与其结构之间关系的研究表明，烷基亚硝基脲的分子离子峰为加氢峰，氯乙基亚硝基脲的分子离子峰为加钠峰（盐酸尼莫司汀除外），氢合离子的质子大多位于亚硝基氧上，钠合离子的Na?则与氯原子和亚硝基的氧原子通过静电作用结合在一起。此外，国内研究还关注了亚硝基脲分解产物的电喷雾质谱特征，发现烷基亚硝基脲的分解产物甲基脲和乙基脲在电喷雾质谱中容易形成二聚物；盐酸尼莫司汀的分解产物1-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-3-(2-氯乙基)脲（ACU）不同的质子加合位点会引发不同的裂解途径；卡莫司汀的分解产物1,3-双(2-氯乙基)脲（BCU）和司莫司汀的分解产