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肝细胞癌免疫分型研究进展2026

原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，其中75%~85%为肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）［1］。在中国，肝癌患者5年生存率仅为12.1%［2］。50%以上的HCC伴有乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染，被认为是HCC发病的主要危险因素［3］。其他危险因素包括丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染，长期饮酒和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）等［4］。尽管疫苗和抗病毒治疗降低了病毒相关性HCC的发病率，但由于酒精性和NAFLD等致病因素的存在，HCC的发病率仍在增长［5］。尽管不少早中期患者经手术切除、移植或局部消融治疗后获得长期生存，但对于进展期患者目前的治疗选择仍然非常有限［6］。近几年，免疫检查点抑制剂（immune?checkpoint?inhibitors，ICIs）开始广泛应用于临床，其在HCC治疗中的安全性和有效性已被证实，但作用机制仍不清楚。不少研究认为ICIs的疗效与肿瘤微环境（tumor?microenvironment，TME），炎性（热）和非炎性（冷）HCC肿瘤免疫和基因组特征等密切相关。开发特异性生物标志物来识别对ICIs治疗有反应的患者，以更好地指导临床治疗策略的选择是今后研究的方向［7］。本文综述了HCC免疫微环境、不同的免疫分型、当前可用的免疫疗法和有前景的免疫治疗方式。

一、HCC免疫微环境和基本分型

HCC进展受免疫系统调节，免疫细胞作为肿瘤组织的重要组成部分，其浸润量在HCC不同组织学亚型之间存在显著差异［8,9］。除了在抗肿瘤免疫中起关键作用的CD8+T细胞和自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞外，肿瘤组织还包含多种适应性和先天免疫细胞，形成复杂的TME，为癌细胞提供生长因子，促进增殖、免疫逃避和血管生成［7］。肿瘤进展通常与相关效应淋巴细胞的清除、调节性T细胞以及肿瘤相关巨噬细胞的积累有关，而具有调节性TME的肿瘤往往表现出不良的预后［9］。慢性肝病（chronicliverdisease，CLD）导致炎症信号上调，并引起与坏死性炎症相关的稳态失衡［10］。在慢性HBV感染期间，循环中的HBV或HBV衍生抗原的载量促进T细胞的失活和随后的凋亡，这与整体免疫功能的减弱相关［11,12］。另一方面，长期饮酒和NAFLD的特征是无菌性炎症，可放大促炎信号，并激活单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞［13,14］。大多数HCC发生于这种慢性免疫抑制性坏死-炎症环境，与免疫检查点分子增加相关的T细胞共刺激因子减少导致T细胞效应功能受损［15］。HCC中TME促进癌细胞的生长，并为癌细胞形成一个安全的生态位，以抵消免疫系统的激活。此外，HCC还有中位肿瘤突变负荷低以及免疫逃避机制多样化的特点［16］。最近基于单细胞RNA测序（scRNAseq）的研究表明，HCC细胞表现出高度的患者间异质性，而不同患者之间TME中重复基因的表达更具一致性［17,18］。这些结果提示，免疫治疗等作为针对TME的新综合治疗策略，可能会对HCC更有效。研究者通过对未接受抗肿瘤治疗的肿瘤活检组织进行抗程序性死亡受体1（programmed?celldeathprotein1，PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（programmedcelldeath1ligand?1，PD-L1）的免疫组织化学染色（immunohistochemistry，IHC），然后对患者进行抗PD-1/PD-L1治疗，将疗效和染色特征综合分析得到三种基本免疫图谱，即免疫炎症、免疫荒漠和免疫排斥表型［19,20］。

二、炎性HCC

（一）炎性肿瘤的免疫学分类免疫炎症表型的特征包括：高密度的肿瘤浸润性T细胞（CD4+和CD8+T细胞）；免疫细胞位于肿瘤细胞附近，炎症肿瘤样本中浸润的免疫细胞可呈PD-L1染色阳性，对这些肿瘤切片进行mRNA分析还能检测到许多促炎和效应细胞因子［20,21］。炎症肿瘤中的效应T细胞通常表达抑制性检查点受体，如PD-1、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T?cellimmunoglobulinandITIMdomain，TIGIT）和T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域-3（Tcell?immunoglobulinandmucindomain3，TIM-3）［22］。研究表明抑制免疫检查点的方法在炎性肿瘤中有效，而在非炎性肿瘤中影响较小［23］。目前，试图建立HCC免疫分类的研究较少。基于免疫相关基因表达特征聚类的泛癌分析揭示了6个簇，其中“炎性”簇在HC