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能量代谢在肝缺血再灌注损伤中的作用机制及靶向治疗2026

??肝缺血再灌注损伤（HIRI）是指各种原因导致肝脏血流中断或不足出现缺血状态后，当血供恢复时，肝脏结构和功能损伤并未减轻反而加重的现象。HIRI常见于多种临床病理生理和肝脏手术过程，如肝移植、肝部分切除术及心肺复苏后等，也可因创伤和休克引发。同时，HIRI是肝脏外科手术后引发肝功能不全乃至肝衰竭的关键风险因素，对肝移植手术的成败发挥着至关重要的作用。HIRI由缺血损伤期和后续的再灌注损伤期构成。在缺血、缺氧的早期阶段，葡萄糖储存耗竭和三磷酸腺苷（ATP）生成量急剧下降等多种因素会导致局部肝细胞出现水肿变性，并逐步进展至不可逆的细胞坏死阶段；而再灌注期肝血供恢复后，会继发急性炎症级联反应，造成肝细胞和非实质细胞的显著损伤。在HIRI的发生发展过程中，能量代谢占据关键地位。抑制能量代谢会导致ATP产生降低和自由基生成增强，两者共同促进炎症反应，加重肝损伤。因此，探寻预防或抑制HIRI过程中能量代谢障碍的有效措施，对提高肝移植成功率和改善患者手术预后具有重要意义。本文重点综述肝缺血再灌注（I/R）过程中能量代谢障碍引起损伤的机制，以及目前靶向能量代谢相关的HIRI治疗策略，旨在为深入探讨HIRI机制提供理论依据，以期从能量代谢角度为临床HIRI的防治提供新策略。

1HIRI的发生机制

?目前，HIRI的发生机制尚未完全阐明，可能与巨噬细胞极化、线粒体自噬及能量代谢障碍等存在内在联系。其中，能量代谢紊乱是其发生发展的重要机制之一，任何导致能量代谢紊乱的因素均可造成肝细胞功能障碍。?

HIRI包括早期缺血和后续再灌注两个连续阶段。在缺血期，局部组织细胞的代谢活动发生紊乱，具体表现为供氧不足及糖原的持续耗竭。此外，血管闭塞会降低线粒体ATP合酶亚基δ的表达，进而影响ATP合成，同时伴随乳酸和酮体堆积，引发代谢性酸中毒。在再灌注阶段，肝损伤被显著放大。在肝血供恢复的初始阶段，肝巨噬细胞被激活以诱导氧化应激；而再灌注后6～24h，大量肝非实质细胞被激活、积聚，释放炎症介质、细胞因子和补体。次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶的酶促作用下分解形成水和分子氧，产生并释放活性氧（ROS）成分。因此，再灌注期间代谢紊乱现象显著，且伴有一系列严重的后续炎症反应，这些反应涉及直接的细胞毒理机制及由介质介导的间接损伤途径。?

综上所述，肝缺血期间因缺氧导致ATP水平下降，而再灌注期血液供应的重建促进ROS的产生，进而诱导炎症反应和细胞死亡。能量代谢产物的变化（如ATP下调和ROS生成）以及调控代谢途径的酶类直接参与HIRI的发生发展，因此深入探讨能量代谢在肝脏I/R中的变化特点尤为重要。?

2肝I/R过程中能量代谢变化的特点

?在肝I/R的病理生理过程中，糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等多种代谢途径的紊乱，经由代谢产物及调控代谢途径酶类的变化共同推动HIRI的发生发展（图1）。

注：ALOX12，花生四烯酸12-脂氧合酶；12-HETE，12-羟基二碳四烯酸；GPR31，G蛋白偶联受体31；HIF-1α/HIF-2α，缺氧诱导因子1α/2α；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α；CPT-1，肉碱棕榈酰转移酶1；CPT-2，肉碱棕榈酰转移酶2；ROS，活性氧；M1/M2，M1/M2型巨噬细胞。图1?肝脏I/R过程中能量代谢的变化

2.1?糖代谢

有氧条件下，葡萄糖依次经糖酵解、氧化脱羧、三羧酸循环和氧化磷酸化等过程生成ATP，以满足肝脏的能量需求。但在肝缺血期间，氧气和能量供应中断，氧化磷酸化受阻，导致葡萄糖转向无氧糖酵解供能，ATP合成减少而乳酸累积增加。Ding等的研究表明，过量乳酸堆积使胞质pH值从7.4降至6.6，从而诱导酸性微环境产生肝细胞毒性作用。酸性微环境会抑制调节性T细胞生成，打破免疫平衡，加重HIRI。此外，低氧通过阻碍线粒体呼吸链电子传递、破坏膜电位，诱导氧化磷酸化功能障碍，由此引发的ATP合成锐减，促使Na+-H+交换或电压依赖性Na+通道活性上调，经Na+-Ca2+交换机制触发钙超载。最终，钙信号失衡激活膜磷脂降解酶系，造成膜脂质过氧化与双分子层结构解体。当血供恢复、肝脏重新获得氧后，缺血激活的中性粒细胞暴发性耗氧，产生大量ROS，引起脂质过氧化、细胞凋亡和坏死。缺血释放的ROS会促进中性粒细胞胞外诱捕网形成，促进炎症发展，从而加剧肝损伤。在HIRI进程中，调控糖代谢途径的酶类也展现出显著的功能性作用。Zhang等研究发现，GSK-3β（糖原合成酶激酶-3）的抑制性磷酸化在I/R的早期和晚期恢复阶段均有所增加，表明其与HIRI的早期激活和晚期稳态修复相关。此外，GSK-3β的缺失能够诱导骨髓源性巨噬细胞向M2型（修复表型）分化，从而减轻HIRI。?

2.2?