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含钙结石的遗传学研究进展2026

?肾结石病是一种常见的疾病，其可能与代谢综合征和终末期肾病相关，并给医疗保健系统造成了巨大的负担。数据显示，美国人终身的肾结石发病率为8.8%。其中含钙结石约占所有肾结石75％左右。既往研究证实，肾结石具有明显的遗传倾向。许多遗传和环境因素均可能会增加肾结石病患病风险。值得注意的是，在全球范围内，儿童和成人的肾结石发病率均在增加。这一增长与全面的环境影响和饮食结构改变相关，如高动物蛋白和高钠摄入。此外，由于女性肾结石发病的增高，男女发病率差异正在缩小。在此，我们将讨论钙石病的基本病因，并在已知的代谢危险因素中回顾钙石病的单基因和多因素研究。了解这些分子，结合肾结石疾病的新动物模型，将有助于确定潜在的疾病机制和新疗法。

钙石病发病机制及其非基因因素

??含钙结石是最常见的肾结石类型。各种原因导致钙石形成，如：炎性肠病、原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管性酸中毒等。然而，大部分人均无上述疾病。相反，尿液中的代谢因子，最常见的是高钙尿症，有助于结石形成。有证据表明，在肾乳头状突起部位形成的草酸钙结石是由间质磷灰石沉积形成的，其被称为兰德尔斑（Randallplaques）。然而，在钙盐尿过饱和的情况下，在贝利尼导管（Belliniduct）尖端和髓内集合管中，结石的形成可能由晶体沉积引起。最明显的环境因素是低流量液体摄入和其他因素，包括高动物蛋白和高钠的摄入。单基因型肾结石很罕见，但对于它们的研究可以提供一个了解肾结石基础病理和发展新疗法的机会。

一、单基因型肾结石的研究

?如上所述，特发性含钙肾结石可能是由基因和环境因素的相互作用而成。并且，越来越多的证据显示（表1），单基因在钙石形成过程中产生重要作用，其中大部分在童年时期出现。肾结石最常见的类型为草酸钙结石，其潜在的代谢因素为高钙尿、高草酸尿、以及低柠檬酸尿症。

?高草酸尿症可由罕见的原发性高草酸尿(PH,1型、2型、3型)?、常见的肠源性高草酸尿（图1）或是特发性高草酸尿引起。有学者已经回顾并更新了PH值的分子遗传学及其相关表型。PH值包括一种罕见的常染色体隐性条件(患病率为1:58000)，导致草酸盐过度产生，进而形成肾脏草酸钙结石。随着慢性肾脏病病情进展导致全泌尿系统草酸盐沉积。目前3种已知的遗传基因（AGXT、GRHPR和HOGA1）与335例来自罕见肾结石协会病例的表型密切相关。其症状出现的平均年龄为5.2岁。

?约占总例数三分之二的AGXT表型（PH1型）病例最为严重，较早的发生终末期肾脏病；其次是GRHPR型（PH2型）突变（占总例数9%）；最后为HOGA1型（PH3）突变（占总例数11％）。有趣的是，HOGA1突变的患者最早出现，但其肾功能下降最慢。与PH1和PH2相比，本组38例患者肾钙化少，尿草酸盐水平低。该组中终末期肾脏病的低发病率和良性的表型表明，随着年龄的增长对HOGA的敏感性降低。仍有11%PH临床和生化诊断的家庭仍未得到解决。通过代谢评估证实PH1型病例有着较高的结石发病率和高草酸盐尿症。尿糖、L-甘油和HOGA的升高可能没有足够的差异来证实PH的亚型和分子遗传学是确诊最精确的方法。在考虑肾移植之前必须对PH值晚期表型做出诊断。此外，肾脏结石组的检查还发现了有关单基因结石疾病的其他资料。以前认为单基因结石疾病仅占所有肾结石的2%，两项基因研究表明，肾脏结石疾病的单基因形式可能更为常见。第二代测序可以对涉及单因子肾结石的基因进行高通量分析。例如，在小儿（106）和成人中（166）肾结石的队列中有40例患者（近15％）有单基因因素。然而，应该指出的是，这不是一个随机选择的人群，而是从专科中心和诊所招募患者，其中可能包含了过多的稀有结石病患者，从而潜在地过度估计单因素的贡献。在143例专科诊所招募的肾结石病或肾积水症患儿的队列中发现24例患者出现单基因因素（16.8%）。在常染色体隐性遗传基因中发现了纯合和复合杂合突变，其中包含ATP6V1B1、?ATP6V0A4、?CLDN16、SLC3A1、?CYP24A1、?SLC12A1和AGXT。从显性遗传性疾病基因中发现了杂合变异体ADCY10、SLC4A1、?SLC9A3R1、?SLC34A1、和VDR。值得注意的是，上述研究中并不是所有与结石相关的基因都具有作用机制，其与正常生理或与所述变异表型均相关。例如ADCY10编码碳酸氢盐敏感的腺苷酸环化酶，目前尚未证实其在常染色体显性遗传的吸收性高钙尿中起作用。

?对于其他罕见的单基因结石目前也有了新的见解。编码依赖于钠离子的磷酸盐转运蛋白2c的SLC34A3中双等位基因突变，导致遗传性低钙性佝偻病。双等位性SLC34A3突变的患者可能也表现出高钙尿、肾钙质沉积和无结石表型的肾结石。然而，杂合SLC34A3载体具有模拟