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MitoQ在急性肺损伤中的作用及机制

浙江大学医学院内科学（呼吸病学）

博士研究生岑梦园

导师徐峰主任医师/教授

中文摘要

急性肺损伤（Acutelunginjury，ALI）及其更加严重的形式急性呼吸窘迫综

合征（Acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是以中性粒细胞浸润、间质水

肿和肺实质损伤为特征的急性呼吸衰竭综合征。引起急性肺损伤的原因有很多，

包括肺炎、胃返流误吸、败血症、急性肝功能衰竭和急性胰腺炎等。ALI／ARDS

是重症监护室（Intensivecareunit，ICU）内最常见的危重症之一，是病人致死的

首要病因。虽然对ALI／ARDS的研究已经历经数代，但是对ALI／ARDS行之有效

的临床治疗手段寥寥，新的临床药物和治疗靶点是目前迫切所需。

目前，大量证据表明在ALI过程中过量的活性氧（Reactiveoxygenspecies，

ROS）产生和线粒体损伤会加剧炎症过程。肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞是肺

部气血屏障最重要的组成部分。ALI过程中大量的ROS产生和线粒体稳态破坏可能

进一步激活内皮细胞线粒体途径的细胞凋亡，前凋亡蛋白Bcl-2家族可以与线粒体

融合蛋白线粒体融合素（Mitofusin，MFN）1和2相互作用诱导线粒体外膜通透性

增加（Mitochondrialoutermembranepermeabilization，MOMP），从而释放线粒

体膜间隙中的全细胞色素c（Cytochromec）和其他线粒体蛋白到细胞质中，结合

其他胞质因子促进细胞凋亡蛋白（Caspases）的激活。内皮细胞的凋亡会导致肺部

气血屏障的进一步破坏，从而加重ALI的进展。

NF-E2相关因子2（NucleartranslocationofNF-E2-relatedfactor2，Nrf2）/抗氧

化反应元件（Antioxidantresponseelement，ARE）信号的激活是保护细胞免受氧

化损伤的关键过程。在静息状态下，Nrf2在胞质中与Kelch样ECH相关蛋白1

（Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1）结合，Keap1通过促进Nrf2的蛋白酶

体降解来抑制Nrf2的活性。在氧化应激的情况下，Nrf2将从Keap1解离，转移到细

胞核，并与一种小肌腱膜纤维肉瘤（SmallMusculo-aponeuroticfibrosarcoma，sMaf,

包括MafF，MafG和MafK）蛋白发生二聚化，并在ARE位点启动许多细胞保护性

基因的转录，进一步促进血红素加氧酶-1（Hemeoxygenase-1，HO-1）和NAD（P）

H：醌氧化还原酶-1（NAD(P)H:quinoneoxidoreductase-1，NQO-1）等蛋白的表达。

越来越多的证据还表明，Nrf2/ARE途径减少了细胞凋亡并减轻了炎症反应，从而

显著改善了组织的功能失调。

米托蒽醌甲磺酸盐（mitoQ）是一种线粒体靶向的抗氧化剂，由亲脂性三苯基

膦阳离子与辅酶Q10的苯醌部分通过一个十碳脂肪链共价结合构成。由于线粒体膜

电位的电势差，亲脂性三苯基膦阳离子能够通过电位的引导在线粒体内积聚，并

且通过呼吸链使mitoQ转化为活性形式。mitoQ的活性形式不断清除过氧化氢、超

氧化物等活性氧，从而抑制脂质过氧化，保护线粒体基质蛋白和线粒体DNA

(MitochondrialDNA,MtDNA),稳定线粒体功能，减轻细胞氧化应激,其活性比常

规非靶向抗氧化剂强数百倍。越来越多的证据表明mitoQ能够在各种存在线粒体

氧化损伤的疾病中起保护作用，包括神经退行性疾病，心脏肥大、肝纤维化和糖

尿病肾病等。

在本研究中，为了确定抗氧化是否可以作为ALI过程中的治疗策略之一，我们

选择了mitoQ作为ROS清除剂，以研究抗氧化剂在ALI中的作用。在此研究中，我