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AD中记忆损伤与海马小胶质细胞突触吞噬的相关性研究

浙江大学医学院生理学

硕士研究生沈宇雯

导师谷岩研究员

中文摘要

阿尔兹海默症（Alzheimer’sdisease,AD）是引起痴呆最常见的神经退行性疾

病，其病理过程极其复杂。AD正在成为老年人身体健康的一大威胁，然而目前并

没有有效的药物可以治愈这种疾病。AD非常重要的特征包括大脑内细胞外β淀粉

样蛋白沉积成为神经炎斑块、过磷酸化Tau在细胞内积累使神经元纤维缠结、突

触损失以及患者行为上表现的认知功能减退，如记忆损伤等。越来越多的研究证

明小胶质细胞参与了阿尔兹海默症的病理过程，然而其细胞与分子机制仍然知之

甚少。为了探究小胶质细胞对突触的吞噬作用在hAPP-J20转基因AD小鼠模型中

的变化和特点，以及其与长期记忆受损的行为学表型的关系，我们采用条件性恐

惧的行为学范式建立了长期记忆模型，并检测了在不同病程阶段AD模型小鼠长

期记忆受损的情况，同时通过免疫荧光染色和3D重构的方法统计了不同情况下小

胶质细胞对突触结构的吞噬水平。结果发现，病程发展晚期的老龄hAPP-J20小鼠

模型表现出长期记忆受损的行为学表型，伴随着海马中plaque面积占比的增加，

树突棘密度的减少，CA1区域LTD被促进和小胶质细胞吞噬突触水平的提高；随

着病程的发展，hAPP-J20小鼠在海马区域的小胶质细胞吞噬突触的整体水平在

plaque出现后显著高于对照组，而这种显著增加仅表现在plaque周围聚集的小胶

质细胞中，并且离plaque越近，小胶质细胞吞噬突触结构的水平越高。我们的研

究结果表明，在hAPP-J20转基因AD小鼠模型中，小胶质细胞吞噬突触功能的上

调与Aβplaque的发生和发展相关，并可能参与了该AD小鼠模型长期记忆的损失。

关键词：阿尔兹海默症小胶质细胞吞噬作用长期记忆受损斑块

Abstract

Alzheimer’sdiseaseisaneurodegenerativediseasewithacomplexpathobiologyand

isthemostcommoncauseofdementia.It’sbecomingthemajorhealththreattoelderly

peoplewhilethere’snoeffectivetreatmentforthecureofADtodate.Important

featuresofAlzheimersdiseaseincludethepresenceofextracellularbeta-amyloid

depositionasneuroticplaques,intracellularaccumulationofhyperphosphorylatedtauas

neurofibrillarytanglesandsynapseslossinbrainwithbehavioralchangeslikecognitive

declineandmemoryimpairment.Mountingevidencesshowthatmicrogliainvolvesin

ADpathogenesis,howeverthebiologicalsignificanceremainspoorlyunderstood.To

investigatetherelationshipbetweenmicroglialphagocytosisandthebehavioral

phenotypeofimpairedlong-termmemoryinmousemodelofAD,weestablisheda