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注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案

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注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案

一、引言

1.1验证目的

本方案旨在通过系统性的验证活动，确认注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁（以下简称“本品”）的生产工艺在规定的参数范围内能够持续、稳定地生产出符合预定质量标准和法规要求的产品。通过对生产过程中关键工艺步骤、关键工艺参数以及中间产品和成品质量的确认，确保生产工艺的可靠性、可控性和重现性，从而保障药品的安全、有效和质量均一。

1.2验证范围

本验证方案涵盖本品从原辅料称量、配液、过滤、灌装、冻干、压塞、轧盖、灯检到最终包装入库的完整生产工艺过程。包括对关键工艺设备、关键工艺参数、中间产品及成品质量属性、清洁效果以及无菌保证水平的确认。

1.3验证依据

本验证方案的制定依据包括但不限于：

*《药品生产质量管理规范》（现行版）

*本品的药品注册标准及相关技术指导原则

*生产工艺规程、标准操作规程（SOP）

*相关设备的操作规程及维护保养规程

*国内外相关法规及技术文献

1.4术语定义

*工艺验证（ProcessValidation）：证明一个生产工艺在规定的工艺参数下，能够持续稳定地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的一系列活动。

*关键工艺参数（CriticalProcessParameter,CPP）：指一种可测量的输入或过程变量，其变化会影响关键质量属性，因此必须被监控和控制，以确保工艺产出符合预定标准。

*关键质量属性（CriticalQualityAttribute,CQA）：指一种物理、化学、生物学或微生物学性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以确保预期的产品质量。

*中间产品（In-processProduct）：指在生产过程中产生的，需要进一步加工的物料。

*成品（FinishedProduct）：指完成所有生产工序并符合最终质量标准的产品。

二、验证目标

1.确认生产所用的厂房设施、设备系统能够满足本品生产工艺的要求，并处于良好的受控状态。

2.确认所用原辅料、包装材料的质量符合规定标准，其管理过程能够有效防止混淆和差错。

3.确认生产工艺规程中规定的关键工艺参数设置合理，在该参数范围内生产的产品质量稳定可控。

4.确认各关键工艺步骤的操作方法能够保证中间产品及成品的质量符合预定标准。

5.确认整个生产过程的无菌保证水平符合要求，产品无菌、无热原（或细菌内毒素）。

6.确认清洁方法能够有效去除残留物，防止交叉污染。

7.建立工艺稳定性的数据支持，为后续的持续工艺确认和质量控制提供依据。

三、验证内容与方法

3.1厂房设施与设备确认

3.1.1设备确认（DQ/IQ/OQ/PQ回顾与补充）

对本品生产过程中涉及的关键设备，如配液罐、除菌过滤器、冻干机、灌装机、轧盖机等，其设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）应已完成并符合要求。本工艺验证阶段，主要关注设备的性能确认（PQ），确保其在模拟生产或实际生产条件下能够持续稳定运行，并达到预期的工艺效果。

*方法：回顾设备DQ/IQ/OQ报告，确认其状态。在工艺验证批次生产过程中，实时监控设备关键运行参数（如冻干机的搁板温度、真空度、时间；灌装机的装量精度等），记录并评估其稳定性。

*可接受标准：设备运行平稳，无异常故障；关键运行参数在设定范围内波动；设备性能符合工艺要求。

3.1.2清洁验证

对与药品直接接触的设备表面，在生产结束后应进行有效的清洁。清洁验证应已完成，确保清洁剂残留、微生物污染及前一产品残留均符合可接受标准。

*方法：回顾清洁验证报告。可在工艺验证批次生产前，对设备进行清洁后取样（如擦拭取样、淋洗水取样），检测残留量（如TOC、特定残留物）及微生物限度。

*可接受标准：残留物符合设定的清洁限度标准；微生物限度符合要求。

3.2物料系统验证

3.2.1原辅料、包装材料的确认

确保所用原辅料（三磷酸腺苷二钠、氯化镁等）及内包装材料（西林瓶、胶塞、铝盖）的质量符合注册标准及内控标准，其供应商已通过审计，物料管理系统（包括接收、取样、检验、储存、发放）有效。

*方法：检查原辅料及内包材的检验报告（COA），确认其符合规定。回顾物料管理流程SOP的执行情况。

*可接受标准：原辅料、内包材检验合格；物料管理流程规范，记录完整。

3.3关键工艺步骤验证

选取至少连续三个批次的产品进行工艺验证。根据本品的工艺特点，确定以下关键工艺步骤进行重点验证：

3.3.1配液工艺

*关键工艺参数（CPP）：称量精度、浓配/稀配pH值、搅拌速度、配液温度、活性炭用量及吸附时间、药液循环时间。

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