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探秘新型疫苗佐剂：壬二酸与S-2-羟基戊二酸的佐剂效应剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

疫苗作为预防传染性疾病的重要手段，在全球公共卫生领域发挥着关键作用。从早期的天花疫苗到如今的新冠疫苗，疫苗的应用显著降低了众多传染病的发病率和死亡率，极大地改善了人类的健康状况。疫苗的核心作用是触发人体的先天免疫反应，刺激抗原呈递细胞，进而诱导产生针对特定病原体抗原的防御性适应性免疫反应，从而使人体获得对相应疾病的免疫力。

在疫苗的研发与应用中，佐剂扮演着不可或缺的角色。佐剂是一类添加到疫苗中，能够增强疫苗效力和免疫原性的物质。自20世纪初被发现以来，佐剂的应用已有超过90年的历史，并且成为许多人类疫苗的重要组成部分。其主要通过增强、调节和延长免疫反应来提高疫苗的疗效，例如缓解有限的疫苗供应，减少疫苗剂量，实现充分保护；实现快速免疫反应，刺激对疫苗抗原产生更强、更持久的反应；扩大抗体反应，针对具有显著抗原漂移或毒株变异的病原体产生更广泛的抗体；增强抗体反应的幅度和功能，增加功能性抗体的数量；增强T细胞反应，诱导T辅助细胞更有效地参与，优化抗体反应的质量和持久性，或诱导效应CD4+或CD8+T细胞靶向和消除细胞内病原体；开发新疫苗，增强对传统疫苗无效疾病的免疫反应；提高安全性，降低疫苗相关的不良事件风险等。

目前，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的绝大多数人类使用的疫苗都使用铝盐作为佐剂，铝佐剂也是疫苗配方中使用最古老的佐剂。铝佐剂通过在注射部位形成抗体贮库、诱导炎症以及激活树突状细胞和T细胞等方式，增强对疫苗的免疫反应，可有效对抗乙型肝炎、破伤风、白喉、百日咳和人乳头瘤病毒等疾病。然而，铝佐剂存在一定的局限性，它不适用于重组蛋白和亚单位疫苗，可能产生炎症、刺激局部产生红斑、肉芽肿、皮下结节、接触性皮炎、IgE介导的超敏反应等不良反应，且不能诱导细胞毒性T细胞应答。此外，尽管铝佐剂已使用70多年，但其确切的免疫机制仍不完全清楚。随着纳米技术和分子生物学等现代技术的进步，新型佐剂的研发成为疫苗领域的重要发展方向，微粒、乳液以及免疫刺激剂等在疫苗生产中展现出巨大潜力。

壬二酸和S-2-羟基戊二酸作为新型的化合物，近年来逐渐受到科研人员的关注，在疫苗佐剂领域展现出潜在的研究价值。壬二酸为9碳直链饱和二元酸，亦称为杜鹃花酸。它是由共生酵母马拉色菌天然产生的中链二羧酸，在人体中以低水平存在，也可从摄入的小麦、大麦和黑麦等食物中获取。壬二酸是一种具有多种活性的复合分子，具有抗炎、抗感染和抗菌作用，在治疗痤疮、黑色素瘤、黄褐斑、酒糟鼻、色素过度沉着及硬化症等方面得到广泛应用。从其作用机制来看，壬二酸可以通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核因子κB的信号传导途径，调控与免疫应答相关的细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等，抑制促炎细胞因子分泌；它还是体外酪氨酸酶和其他氧化还原酶的可逆抑制剂，能够抑制线粒体呼吸和厌氧糖酵解，对有氧和厌氧细菌（如丙酸杆菌）都具有抗菌作用，虽然抗菌活性的确切机制尚待完全阐明，但已知其对代谢、酶活性和细胞内pH都有影响，较低的环境pH可能增强其杀菌作用；另外，壬二酸还可以抑制活性氧从中性粒细胞的释放，也可通过直接清除作用减少ROS。基于壬二酸的这些特性，推测其具备潜在的疫苗佐剂效应，可能通过调节免疫反应、抗菌等作用，增强疫苗的免疫原性和效力。

S-2-羟基戊二酸是2-羟基戊二酸的S对映体，在细胞代谢和免疫调节中发挥着重要作用。临床前研究显示，在T细胞培养物中添加酯化形式的S-2HG可通过促进中央记忆T细胞的发育来增强T细胞免疫治疗效果。2HG及其代谢产物琥珀酸和延胡索酸是α-酮戊二酸的结构类似物，都可以作为α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂，这些酶在许多细胞过程中具有重要作用，目前已确定的有60多种。S-2HG本身已被证明通过竞争性抑制特异性αKGDD来发挥其对T细胞功能的许多调节作用。T细胞的功能和命运可受到几种代谢物的影响，而戊二酸作为一种氨基酸分解代谢产物，通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，以及通过翻译后修饰戊二酰化来调控丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位来直接调节T细胞代谢，进而对T细胞的功能和分化产生巨大影响。戊二酸二乙酯（戊二酸的一种细胞通透形式）给药可改变CD8+T细胞分化，并增加对靶细胞的细胞毒性作用，体内施用该化合物与外周和瘤内细胞毒性CD8+T细胞的水平增加相关，表明戊二酸在改善T细胞免疫治疗中具有潜在作用。由于疫苗的免疫效果与T细胞的功能密切相关，S-2-羟基戊二酸对T细胞的调节作用提示其可能作为疫苗佐剂，通