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LMNA基因突变致家族性扩张型心肌病
中山二院心内科王景峰袁沃亮
前言
家族性扩张型心肌病（familialdilatedcardiomyopathy，FDC)，定义为至少有2个有紧密血缘关系的家庭成员有DCM。
FDC的病例在逐步增加，目前占DCM的比例约为20-50％。
BurkettEL,HershbergerRE.Clinicalandgeneticissuesinfamilialdilatedcardiomyopathy.JAmCollCardiol2005;45:969-81
前言—FDC的遗传方式
常染色体显性遗传(autosomaldominant，AD)，目前至少16个基因被发现可引起FDC；占FDC90％以上
X染色体伴性遗传（X-linked）：主要见于DMD/BMD(肌营养不良)；
常染色体隐性遗传(autosomalrecessive，AR)：很少
最常见的是编码β-肌球蛋白重链的MYH7基因以及编码laminA/C蛋白的LMNA基因
前言
■2005年3月发现一名扩张型心肌病合并心房纤颤及Ⅲ度房室传导阻滞的患者，其伴有肢带型肌营养不良（LGMD）；
■家族中有多名类似的肌病患者，合并心脏损害，是一个家族性扩张型心肌病的家系。
■展开家系调查；并以LMNA基因作为候选基因进行突变的筛选检测，以阐述其分子遗传学机制。
资料与方法：
该家系共30人
4代共9名患者，目前存活的患者共5人，病史在15~38年间。
临床表现：缓慢进展的四肢无力、肌肉萎缩、肌张力减退，以肩带及盆带部明显，走路呈“鸭步”，无腓肠肌假性肥大。
实验方法
血清：心肌酶（谷草转氨酶、肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶-同功酶MB、乳酸脱氢酶、乳酸脱氢酶-同功酶1）、C反应蛋白及肌钙蛋白T。
所有成员行心电图、超声心动图检查
肌肉活检：4位患者及一个表型正常者
病理学方法：苏木素-伊红染色（HE染色）、免疫组化Dystrophin染色
异常基因检测
家系中患者临床特点符合LGMD-1B的表现。
根据分子生物学的研究提示，LGMD-1B与位于1q21上的核纤层蛋白LaminA/C编码基因突变相关。
以核纤层蛋白LaminA/C作为候选基因作突变的筛选，以发现其遗传规律
测序
程序：PCR产物经ExcolⅠ和SAP预反应，以去除多余的引物和dNTP，然后以BigDye按标准程序进行正反双向测序（98℃2分钟，96℃10秒，50℃5秒，60℃4分钟，30次循环；4℃恒温保存。）
产物经纯化以清除多余的原料和非特异性产物；最后在ABI3100测序仪上进行分析。
结果
系谱图：先证者为Ⅲ5。该家系共四代，目前存活的共30人，有27人参与了调查，其中男性14人，女性13人；年龄0.5~72岁，平均年龄23.5±7.5岁。
临床特点
所有患者均有四肢肌无力和肌萎缩，以肩胛带和骨盆带明显，病程长者较病程短者萎缩更为明显；所有患者无关节挛缩，无腓肠肌假性肥大。
先证者为43岁男性
患者有胸闷、心悸、活动后气促等病史一年余，经心电图证实为心房颤动并Ⅲ°房室传导阻滞、室性早搏；行心脏彩超示心脏扩大。
给予安置VVI起搏器。
临床特点
先证者的大姐（Ⅲ2）和二姐（Ⅲ3）均有肌营养不良病史，均已发生猝死，其中二姐在医院死亡时经心电图证实为窦性停搏。
Ⅲ11、Ⅲ15及Ⅳ1有心悸
患者
Ⅲ5
Ⅲ11
Ⅲ15
Ⅳ1
年龄（岁）
43
37
28
22
肌萎缩
是
是
是
是
心肌酶
无明显异常
无明显异常
无明显异常
无明显异常
肌钙蛋白T
正常
正常
正常
正常
病理
Dystrophin(+)
Dystrophin(+)
未做
Dystrophin(弱+)
心电图
房颤,Ⅲ°AVB，室早
Ⅰ°AVB，房早
快速房颤
窦性心动过速
超声心动图
心脏增大
心脏增大
未见异常
未见异常
表1患者临床情况总结
表2患者心肌酶及肌钙蛋白T结果
病人/项目
Ⅲ5
Ⅲ11
Ⅲ15
Ⅳ1
正常值
AST（U/L）
28
22
24
20
5－40
CK（U/L）
322
343
83
274
26－306
LDH（U/L）
175
160
118
195
108－252
CK-MB（U/L）
22
25
10
24
0－24
LDH-1（U/L）
59
56
48
70
15－65
Hs-CRP（mg/L）
1.04
0.44
4.40
0.23
0－3.0
CTnT(ug/L)
0.08
0.06
0.1
0.08
0.01－0.1
表3超声心动图结果
病人/项目
Ⅲ5
Ⅲ11
Ⅲ15
Ⅳ1
左房直径(
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