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阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识(2025年)

阿拉杰里综合征（Alagillesyndrome，ALGS）是一种以多系统受累为特征的常染色体显性遗传性疾病，由JAG1（约94%病例）或NOTCH2（约1%-2%病例）基因突变引起，主要累及肝脏、心脏、骨骼、面部特征、眼睛及肾脏系统。肝脏受累是ALGS的核心表现之一，以进行性胆汁淤积为主要病理生理特征，约90%患者在出生后3个月内出现胆汁淤积相关症状，部分病例可进展为肝硬化甚至肝衰竭。为规范ALGS相关肝病的诊断与治疗，结合最新临床研究证据及专家共识，制定以下诊治建议。

一、疾病特征与肝病病理机制

ALGS的发病机制与Notch信号通路异常密切相关。JAG1作为Notch受体的配体，其突变导致胆管上皮细胞增殖、分化及胆管发育障碍，表现为小叶间胆管减少（paucityofinterlobularbileducts，PILBD），进而引发胆汁排泄受阻、胆汁酸肝内蓄积，最终导致肝细胞损伤、肝纤维化及肝硬化。约60%ALGS患者存在心脏畸形（以肺动脉狭窄最常见），50%出现特征性面部表型（前额突出、眼距增宽、鼻梁低平），30%有后胚胎环（Axenfeld异常），20%合并骨骼异常（如蝴蝶椎），部分患者存在肾脏发育不良或肾小管功能异常。

二、肝病临床表现与分期

ALGS相关肝病的临床表现与胆汁淤积程度及肝损伤进展密切相关，可分为早、中、晚三期：

1.早期（出生至1岁）：以胆汁淤积为核心表现，主要症状包括黄疸（生后2-3周出现，持续不退）、陶土色大便、尿色深黄，部分患儿伴皮肤瘙痒（多于6月龄后出现）。生化指标显示结合胆红素升高（总胆红素的20%），γ-谷氨酰转肽酶（GGT）显著升高（常300U/L），碱性磷酸酶（ALP）升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻至中度升高，血清胆汁酸（TBA）显著升高（常100μmol/L）。

2.中期（1-5岁）：胆汁淤积持续存在，肝损伤进展，可出现肝脾肿大（约80%病例）、生长发育迟缓（因脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍及热量摄入不足）、佝偻病（维生素D缺乏）或出血倾向（维生素K缺乏）。部分患儿出现门静脉高压早期表现（如脾功能亢进）。

3.晚期（5岁以上）：约20%-30%患者进展为肝硬化，表现为食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病等终末期肝病症状。部分病例可并发肝细胞癌（HCC），但发生率低于1%。

三、诊断标准与评估

ALGS的诊断需结合临床特征、基因检测及肝脏病理检查，具体流程如下：

（一）临床特征筛查

符合以下5项主要系统特征中的3项或以上可临床疑诊ALGS：

-肝脏：胆汁淤积（结合胆红素升高）伴肝组织学PILBD（小叶间胆管数量0.5个/门管区）；

-心脏：先天性心脏病（尤其肺动脉狭窄、法洛四联症）；

-面部：前额突出、眼距增宽、鼻梁低平；

-眼睛：后胚胎环（裂隙灯检查确诊）；

-骨骼：蝴蝶椎（X线或CT证实）。

（二）基因检测

所有疑诊病例需行JAG1和NOTCH2基因检测。JAG1突变以点突变（60%）、缺失/重复（20%）为主，约10%为新发突变；NOTCH2突变多见于肾脏受累为主的病例。基因检测阳性可确诊，阴性者需结合临床特征及肝活检结果综合判断。

（三）肝脏评估

1.生化检查：定期监测总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、ALT、AST、ALP、GGT、TBA、白蛋白（Alb）、国际标准化比值（INR）及脂溶性维生素（A、D、E、K）水平（每3-6个月1次）。

2.影像学检查：腹部超声（每3-6个月）评估肝脏大小、回声、脾大及门静脉血流；MRCP（必要时）排除胆道发育畸形（如胆总管囊肿）；FibroScan（肝脏弹性成像）或血清纤维化标志物（如透明质酸、Ⅲ型前胶原）评估肝纤维化程度（每6-12个月）。

3.肝活检：对于临床特征不典型或基因检测阴性的胆汁淤积患儿，肝活检是诊断PILBD的金标准。典型表现为门管区小叶间胆管减少（正常婴儿门管区胆管与门管区比例≥0.9，ALGS患儿0.5），伴胆汁淤积、肝细胞巨细胞变及门管区纤维化。

四、治疗策略

ALGS相关肝病的治疗目标为缓解胆汁淤积、改善营养状态、延缓肝纤维化进展、处理并发症及适时评估肝移植。

（一）支持治疗

1.熊去氧胆酸（UDCA）：作为一线治疗药物，推荐剂量15-30mg/(kg·d)，分2-3次口服。UDCA可促进胆汁分泌、改善胆汁酸池组成，降低血清胆汁酸水平，缓解部分患儿瘙痒症状。需注意：治疗3个月后若TBil、TBA无下降趋势，需调整剂量或联合其他治疗。

2.脂溶性维生素补充：所有ALGS患儿需常