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2025年制药工艺工程师岗位招聘面试试题及答案

一、基础理论与法规知识

问题1：请简述ICHQ10与中国GMP（2023年修订版）在药品生产质量管理体系（PQS）要求上的核心差异，并说明对工艺工程师日常工作的指导意义。

答案：ICHQ10强调“质量源于设计（QbD）”的系统性整合，将质量体系扩展至产品生命周期管理，要求工艺开发阶段建立工艺知识（ProcessKnowledge）和控制策略（ControlStrategy），并通过持续工艺确认（CPI）实现动态优化。中国2023年修订的GMP附录《药品生产质量管理体系》则在ICHQ10基础上，结合国内产业实际，强化了“数据可靠性（DataIntegrity）”的刚性要求（如电子记录需满足ALCOA+原则），并明确了“关键工艺参数（CPP）”和“关键质量属性（CQA）”的定义及关联验证要求。

对工艺工程师的指导意义体现在三方面：一是工艺开发阶段需同步完成QbD文件（如目标产品质量概况QTPP、工艺流程图PFD、风险评估FMEA），并通过设计空间（DesignSpace）的研究为后续生产提供弹性；二是日常生产中需关注工艺数据的实时采集与分析（如使用PAT技术），确保工艺参数在验证范围内；三是当出现工艺偏离时，需基于预先建立的控制策略（如调整参数、增加检测频次）快速响应，而非仅依赖终产品检验。

问题2：某单抗药物生产中，细胞培养阶段的活细胞密度（VCD）显著低于工艺验证标准，且连续3批出现此现象。请从工艺参数分类（CPP/CQA/CP）角度分析可能原因，并说明应优先排查的参数。

答案：首先明确定义：CQA是影响产品安全性、有效性的关键质量属性（如纯度、效价）；CPP是可能影响CQA的工艺参数（如温度、pH、溶氧DO）；CP（ControlParameter）是需监控但不直接影响CQA的参数（如搅拌转速）。

VCD下降可能关联的CQA是目标蛋白表达量（效价），因此需排查与VCD直接相关的CPP。优先排查顺序：

1.基础培养基/补料培养基成分：若培养基批次间差异（如葡萄糖浓度、氨基酸比例）未被充分控制，可能导致细胞营养不足。需核对培养基供应商的COA（分析报告），并进行小试验证（如更换批次后VCD是否恢复）。

2.溶氧（DO）控制：DO过低会导致细胞代谢转向无氧呼吸，产生乳酸积累抑制生长。需检查溶氧探头校准状态、通气策略（如空气/氧气比例）及搅拌转速与DO的联动逻辑（如是否因搅拌桨结垢导致传氧效率下降）。

3.温度与pH波动：温度每偏离设定值±0.5℃可能显著影响细胞增殖速率；pH低于6.8时，细胞凋亡基因可能被激活。需调取趋势图，分析是否存在温度控制滞后（如夹套水流量不足）或pH调节延迟（如酸碱泵响应时间过长）。

4.接种密度与种子细胞状态：若种子细胞传代次数过高（如超过25代），可能出现老化；或接种密度低于最低要求（如0.5×10^6cells/mL），导致对数生长期延迟。需核查种子细胞库的代数记录及复苏后的活力检测数据。

二、工艺开发与优化能力

问题3：某公司计划将一款重组蛋白药物从实验室规模（5L）放大至中试（500L），作为工艺工程师，你会如何设计放大方案？请说明关键步骤及需验证的核心指标。

答案：放大方案需基于“质量源于设计”原则，遵循“相似性评估→参数传递→验证确认”的逻辑，具体步骤如下：

步骤1：建立小试工艺知识（ProcessKnowledge）

-完成小试规模下的DOE（实验设计），确定关键工艺参数（CPP）及其设计空间（如温度36.5±0.5℃，pH7.2±0.1，溶氧30%-50%）。

-分析工艺参数与CQA的关联（如温度每升高0.5℃，目标蛋白糖基化异常率增加2%），建立数学模型（如响应面模型）预测放大风险。

步骤2：选择放大策略

优先采用“基于参数相似性”的放大方法，如保持关键传质参数（体积传氧系数kLa、剪切速率）一致。计算500L反应器的kLa目标值（kLa=2.3×(P/V)^0.4×N^0.5，其中P/V为单位体积功率，N为搅拌转速），通过调整搅拌转速和通气量实现与5L反应器的kLa匹配。

步骤3：中试放大验证

-第一阶段（工程验证）：确认中试反应器的硬件匹配性（如搅拌桨类型、挡板设计是否与小试一致），完成安装确认（IQ）和运行确认（OQ），验证温度、pH、DO的控制精度（如±0.1℃、±0.05pH、±2%DO）。

-第二阶段（工艺验证）：进行3批中试生产，重点监控：

-CPP的一致性（如实际温度波动范围是否在设计空间内）；

-CQA的可比性（如目标蛋白纯度≥98%，效价≥95%小试水平）；

-关键中间