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印度刺猬蛋白相关信号通路在骨生长调控中的作用研究进展2026

骨起源于中胚层组织，其生长发育依赖于两种不同的骨化形式，分别是膜内成骨和软骨内成骨。膜内成骨见于头面骨、肩胛骨等，即间充质干细胞直接增殖、分化为成骨细胞并沉积为骨组织；而软骨内成骨则见于四肢骨及躯干骨等，胎儿时期间充质干细胞分化形成软骨模板，后有骨滋养动脉长入以提供营养物质。软骨细胞首先分化为成骨细胞，与骨膜相连形成原始骨化中心并逐渐扩大，最终成骨细胞增殖分化形成骨骺。到儿童生长发育期，长骨的纵向生长主要依赖于骨骺和干骺端之间的生长板软骨细胞柱的软骨内成骨的作用，与初期形成原始骨化中心的生理过程相似?［1］?。骨生长发育过程受多方面的调节。生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（growthhormone-insulin-likegrowthfactor-1axis，GH-IGF-1）的中枢调节被认为是长骨纵向生长最重要的调节机制［2］。GH/IGF-1敲除小鼠骨骼的生长发育被严重抑制。有研究表明，旁分泌因子、转录因子、内分泌激素、细胞外基质等对生长板软骨细胞的局部调控也不可忽视。局部性调控生长板的某种蛋白或者转录因子异常，可使其所关联信号通路失调，可导致软骨发育障碍而引起身材矮小、骨骼畸形等骨骼发育相关的疾病［3-4］。印度刺猬蛋白（Indianhedgehog，Ihh）在骨的生长发育过程中可通过多种途径调节软骨细胞的增殖、分化，维持骨的纵向生长和正常形态，并且近年来研究表明，Ihh不仅可以调控骨的软骨内成骨，对膜内成骨也具有一定的影响，现就其对生长板软骨细胞的作用机制及相关通路进行综述。

1?Ihh与骨的生长发育

Ihh属于刺猬蛋白家族的成员之一。刺猬蛋白相关信号通路对细胞生长、胚胎发育及多种组织形态稳定起着重要作用。刺猬蛋白家族除了Ihh以外还有两种同源编码的基因即音猬蛋白（sonichedgehog，Shh）和沙漠刺猬蛋白（deserthedgehog，Dhh）。近年来研究表明Shh不仅参与哺乳动物脊柱和神经系统的发育，而且胎儿时期还参与调节骨髓间充质干细胞的增殖和软骨细胞的分化；Dhh与男性性腺发育和外周神经的发育有关［5-6］。Ihh在生长发育的不同时期参与调控软骨细胞的分化，维持骨的稳定生长。骨骼的生长发育过程需要几种不同类型的骨骼干细胞，如骨膜干细胞、生长板静止带干细胞、骨髓间充质干细胞等，分别对骨的发育起不同的作用［7-8］。在骨的发育过程中，之前的观点认为软骨内成骨和膜内成骨二者独立作用，互不干扰，然而近期研究表明骨膜干细胞不仅能介导膜内成骨的过程，而且可维持生长板软骨细胞的增殖分化和骨纵向生长［9］。研究表明缺乏骨膜干细胞的小鼠在膜内成骨和软骨内成骨两个方面都受到影响。进一步研究表明：一方面，肥大软骨细胞可以通过分泌Ihh调控生长板静止带干细胞及骨髓间充质干细胞来介导骨生长；另一方面，膜内成骨和软骨内成骨二者之间有相互串扰作用，借助于骨膜干细胞分泌的Ihh作用于生长板静止带干细胞维持其增殖分化。因此，骨膜干细胞缺乏也会影响软骨内成骨的过程，对骨骼的生长发育有重要的影响?。

2?Ihh介导骨生长的相关信号通路的研究

2.1?Ihh初级纤毛传导通路

Ihh基因最早于1980年从果蝇体内分离出，后续研究发现该基因对于脊柱动物的骨形态学发展至关重要［10］。经典的Ihh信号通路中，Ihh在软骨细胞膜上通过两种受体发挥作用：十二次跨膜蛋白Ptch和七次跨膜的G蛋白耦联受体Smo。其下游信号涉及三种转录激活因子Gli1、Gli2和Gli3以及Gli蛋白抑制因子SuFu。在生理状态下，Ptch最初位于纤毛的基底部，可以与Ihh结合激活Smo沉积募集到纤毛上。激活状态的Smo可以解除SuFu对Gli蛋白的抑制，传递Ihh的信号激活下游的转录因子Gli，进而调控Ihh通路相关的靶基因的表达。Ihh的负性调控通路分别是SuFu-Gli复合物抑制通路和PKA通路，当无Ihh作用于细胞受体时，Ptch与Smo紧密结合，抑制Smo的活性，则不能传导至SuFu-Gli复合物使其解离。PKA除了有抑制SuFu-Gli复合物解离的作用以外，还可以磷酸化Gli蛋白，并将其分解为抑制性的大分子蛋白Glir，抑制Ihh相关靶基因在细胞核的转录［11-12］。

2.2?甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroidhormonerelatedprotein，PTHrP）-Ihh负反馈调节通路

PTHrP最初由于与甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）具有相似的生理功能而被发现，二者在不同类型的细胞中，介导的生物学效应及参与的传导信号因子不同，目前机制尚不明确。PTH一般通过内分泌的方式间接调控骨和肾脏来调节体内血钙血磷比例，以及体内矿物质的沉积；也